Молекулярно-генетическое исследование при назначении трициклических антидепрессантов (гены CYP2D6, CYP2C19)

Фармакогенетическое прогнозирование эффективности и безопасности терапии трициклическими антидепрессантами (исследование генов CYP2D6 и CYP2C19)

Гены CYP2C19 и CYP2D6 кодируют изоферменты системы цитохрома P450, которые участвуют в метаболизме эндогенных и экзогенных органических соединений, в том числе лекарственных препаратов.

CYP2C19 принимает участие в метаболизме некоторых трициклических антидепрессантов (ТЦА) - амитриптилина, кломипрамина, доксепина, имипрамина, тримипрамина, CYP2D6 – в метаболизме амитриптилина, нортриптилина, кломипрамина, доксепина, имипрамина, тримипрамина, дезипрамина.

У разных пациентов активность этих ферментов может быть различной, что обусловлено генетическими факторами (полиморфизмом генов).

Если активность цитохромов низкая, у пациента антидепресанты расщепляются слишком медленно, и их концентрация в крови становится слишком высокой, что приводит к развитию побочных эффектов. Существует такая градация как сниженный метаболизм (фермент частично деактивирован) и медленный метаболизм (фермент полностью деактивирован).

Некоторые полиморфизмы (дупликации гена или активирующие аберрации в промоутере) могут увеличивать уровень активности фермента (ультрабыстрый метаболизм). В этом случае антидепрессант будет разрушаться быстрее, чем нужно, и лечение не будет эффективно.

Генотипирование CYP2D6 и CYP2C19 (фармакогенетическое исследование) с большой долей вероятности позволяет прогнозировать, какие антидепрессанты будут эффективны и не будут вызывать значимых побочных эффектов, а от каких препаратов стоит воздержаться.

Аллельные формы генов CYP2C19*1/*1 и CYP2D6 *1/*1 обуславливают нормальную активность фермента (нормальный метаболизм), при которой концентрация препаратов в плазме соответствует заявленной производителем препаратов. Можно сказать, что активность этих форм генов считается «эталонной»

При фармакогенетическом исследовании в гене CYP2D6 анализируются аллели *3, *4, *5, *6, *9, *10, *41, а также дупликация гена. В гене CYP2C19 анализируются аллели *2, *3, *17. Нужно отметить, что в данном исследовании не проводится выявление аллелей, которые не влияют на активность ферментов, а также редких аллелей.

Также следует отметить, что помимо генотипа изофермента на уровень препарата в плазме может влиять широкий спектр других факторов: состояние печени и почек пациента, прием других препаратов, а также сопутствующие заболевания.

Интерпретация клинической значимости полиморфизмов проводится в соответствии с рекомендациями Консорциума Клинического Внедрения Фармакогенетических тестов (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) и Голландской Рабочей Группы по Фармакогенетическим тестам (Dutch Pharmacogenetics Working Group).

Заключение имеет рекомендательный характер и должно интерпретироваться с учетом всей клинической картины заболевания. Интерпретация результатов исследования и модификация терапии может проводиться только лечащим врачом.

Трициклические антидепрессанты (ТЦА) - первое поколение антидепрессантов, получивших широкое применение в клинической практике. Первые препараты из данной группы были созданы ещё в 1950-х г.г. По своему механизму действия ТЦА являются неселективными ингибиторами обратного захвата моноаминов, терапевтический эффект достигается за счёт блокирования обратного захвата норадреналина и серотонина пресинаптической мембраной. ТЦА практически никогда не назначают при депрессии лёгкой степени тяжести в амбулаторной практике. Как правило, они используются для терапии более тяжёлых состояний либо при неэффективности селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (и норадреналина). Антидепрессанты являются рецептурным препаратами и назначаются только психиатром.