Определение протяженных делеций и дупликаций в гене NF1 при нейрофиброматозе

Нейрофиброматоз 1 типа (НФ1, болезнь Реклингхаузена, периферический нейрофиброматоз) – полисиндромное прогрессирующее нейроэктодермальное генетически-опосредованное заболевание из группы факоматозов, встречающееся с частотой 1:2500-3000 новорожденных и характеризующееся сочетанным поражением кожи, периферической и центральной нервной системы, органа зрения, опорно-двигательного аппарата и эндокринной системы. Пациенты с нейрофиброматозом 1-го типа имеют повышенный риск развития злокачественных опухолей. Продолжительность жизни пациентов с данным заболеванием примерно на 10–15 лет меньше, чем в общей популяции. 

Нейрофиброматоз I типа вызывается патогенными вариантами в гене опухолевого супрессора NF1. Ген NF1 расположен на хромосоме 17q11.2. Ген NF1 является одним из крупнейших в геноме человека (280кб ДНК, 60 экзонов) и характеризуется высокой частотой спонтанных аберраций (> 2800 вариантов), расположенных практически во всех экзонах. В гене NF1 отсутствуют горячие точки мутагенеза. Точечные мутации ответственны за 85-90% случаев НФ1. Небольшие делеции/инсерции, расположенные во всех участках гена, являются причиной НФ1 в 3-5% случаев. В 7,7-11% всех случаев НФ1 обусловлен крупными делециями, охватывающими весь ген NF1 и фланкирующие области. Нейрофиброматоз I типа характеризуется полной пенетрантностью (100%). Хотя НФ1 является аутосомно-доминантным генетическим заболеванием, примерно в 30-50 % случаев заболевание не имеет семейного анамнеза, а возникает в результате спорадических (спонтанных) генетических аберраций в гене NF1. 

Клиническая картина заболевания 

Нейрофиброматоз I типа характеризуется выраженным клиническим полиморфизмом, прогрессирующим течением, полиорганностью поражений и высокой частотой осложнений. Симптомокомплекс при НФ1 включает:

1) кожные проявления:

• гиперпигментированные макулы цвета «кофе с молоком», как правило формируются в раннем возрасте;

• веснушки (лентиго) в подмышечных и паховых областях;

2) опухолевые проявления:

• опухоли оболочек периферических нервов: кожные и подкожные нейрофибромы, плексиформные нейрофибромы, атипичная нейрофиброматозная опухоль с неизвестным биологическим потенциалом, злокачественная опухоль из оболочек периферических нервов;
• опухоли центральной нервной системы, (глиомы низкой степени злокачественности, чаще — переднего зрительного пути [зрительный нерв, хиазма, зрительный тракт], астроцитомы; реже — глиомы высокой степени злокачественности)
• другие типы злокачественных опухолей, ассоциированные с НФ1: саркомы мягких тканей, лейкозы (чаще всего юношеский миеломоноцитарный лейкоз), гастроинтестинальная стромальная опухоль, рак молочной железы, феохромоцитома, карциноид двенадцатиперстной кишки

3) неврологические и когнитивные проявления:

• эпилепсия, гипертензионно-гидроцефальный синдром, церебральная артериопатия, интеллектуально-мнестические нарушения, головные боли, нейропатические боли

4) сосудистые проявления:

• стеноз почечных артерий, легочная гипертензия

5) офтальмологические проявления:

• гамартомы радужной оболочки (узелки Лиша) — формируются с возрастом, как правило у детей школьного возраста, подростков; не влияют на зрение

• нарушения зрения

6) ортопедические проявления:

• дисплазии костей
• прогрессирующий сколиоз, кифоз, кифосколиоз
• деформация грудной клетки (килевидная, воронкообразная)
• псевдоартрозы (ложные суставы), деформации костей

7) эндокринные проявления:

• задержка полового созревания или преждевременное половое созревания.

Пациенты с полной делецией гена NF1 отличаются более тяжелым фенотипом заболевания с более ранними проявлениями кожных и плексиформных нейрофибром, фациальной дисплазии; более высоким риском развития множественных нейрофибром; более частыми и серьезными когнитивными нарушениями.