Цена исследования
4 100 ₽
Срок выполнения:
1 рабочих дня
Код ПМУ:
01.02.15.1470
Добавить

Диагностика наследственной нейросенсорной тугоухости (гены GJB2, GJB3, GJB6, POU3F4, WFS1)

Цена исследования
4 100 ₽
Срок выполнения:
1 рабочих дня
Код ПМУ:
01.02.15.1470
Добавить
Показания:
  • Тяжелая двусторонняя несиндромальная нейросенсорная тугоухость;
  • Несиндромальная тугоухость неясной этиологии;
  • Случаи нарушения слуха, сопровождаемые любой сопутствующей патологией;
  • Двусторонняя несиндромальная нейросенсорная тугоухость 1-й, 2-й, 3-й степени тяжести у детей–анализ назначается их родителям;
  • Планирование семьи;
  • Планирование беременности в родственном браке;
  • Дифференциальная диагностика с другими причинами врождённой тугоухости и другими, более редкими, формами наследственной тугоухости.
Биоматериал:
Венозная кровь в вакуумной пробирке с ЭДТА, фиолетовая крышка, от 2 мл
Подготовка к исследованию:
Специальной подготовки не требуется.
Исследуемые показатели:
Патогенные мутации c.35delG, c.313_326del14, c.235delC, c.358_360delGAG, c.167delT, IVS1+1G>A, c.101T>C в гене GJB2, Делеции генов GJB2 и GJB6, Делеции и дупликации в генах POU3F4 и WFS1
Метод измерения:
MLPA
Единицы измерения:
Качественное исследование

Нейросенсорная тугоухость (НТ) представляет собой группу заболеваний слуха, при которых поражаются какие-либо из участков звуковоспринимающего отдела слухового анализатора, начиная от непосредственного сенсорного аппарата улитки и заканчивая поражением невральных структур. На долю НТ приходится около 70% всех случаев тугоухости. 

Число пациентов с тугоухостью в РФ превышает 13 млн человек, из них более 1 млн составляют дети.  Распространенность конгенитальной НТ составляет по некоторым расчетам до 5 на 1000 новорожденных. Наиболее часто конгенитальная НТ является единственным проявлением заболевания, то есть является несиндромальной. Считается, что примерно 50% всех случаев несиндромальной конгенитальной НТ связаны с различными генетическим аберрациями. 

Описано более 150 генов, мутации в которых могут вызывать НТ. С точки зрения наследования, около 80% случаев НТ имеют аутосомно-рецессивный тип наследования (кодировка DFNB), 15% - аутосомно-доминантный (кодировка DFNA), около 5% - Х-сцепленный (кодировка DFNX) и митохондриальный. 

Данное исследование позволяет диагностировать наиболее распространенные формы НГ: DFNB1 (гены GJB2,GJB3,GJB6), DFNA3, DFNX2 (ген POU3F4), синдром Ваарденбурга (WFS1).

Наиболее частой причиной развития НТ являются случаи, ассоциированные с мутациями в гене GJB2. Ген GJB2 кодирует трансмембранный белок коннексин-26 (Cx26), который представляет собой белок щелевых контактов. 6 коннексинов собираясь вместе образуют коннексон, структуру, которая при связывании с соответствующим коннексоном на другой клетке образует щелевой контакт. Мутации в гене GJB2 приводят к образованию стоп-кодонов, вследствие чего прекращается синтез белка коннексина 26 (С-26), что ведет к нарушению обмена сигнальных молекул в тканях и различных метаболитов, приводя к накоплению ионов калия во внутреннем ухе. Это влечет за собой гибель нейроэпителия Кортиева органа, вследствие чего происходит формирование наследственной глухоты.

Наиболее распространенным аберрациями гена GJB2 являются небольшие делеции c.35delG, c.313_326del14, c.235delC, c.358_360delGAG, c.167delT, а также точечные аберрации IVS1+1G>A и  c.101T>C и протяженные делеции, затрагивающие весь ген GJB2, а также находящиеся рядом GJB3, GJB6. 

В большинстве случаев НТ, ассоциированная с мутациями в гене GJB2, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, и частота носительства мутаций в популяции в РФ может достигать 4% населения. 

НТ, ассоциированная с мутациями в локусе DFNB1, имеет степень от умеренной до глубокой. Это двусторонняя тугоухость, однако в 2% случаев у пациентов с мутациями в гене GJB2 было описано одностороннее поражение. НТ, ассоциированная с мутациями в локусе DFNB1, наступает до развития речи (прелингвальная тугоухость) и имеет непрогрессирующее течение. Эта форма НТ наследуется по аутосомно-рецессивному типу и является наиболее частой причиной несиндромальной тугоухости. НТ, ассоциированная с мутациями в локусе DFNB1, характеризуется отсутствием вестибулярной дисфункции, при проведении КТ височной кости не выявляется никаких нарушений. 

Причиной НТ, ассоциированной с локусом DFNA 3, служат доминантные мутации в генах GJB2 и GJB6. Эта форма тугоухости является несиндромальной и имеет прогрессирующее течение. Также, для нее характерно разнообразие клинических проявлений. Степень тугоухости при этой форме варьирует от умеренной до глубокой, при этом не выявляются нарушения вестибулярной функции, а также нет данных о патологии со стороны КТ височных костей. Для НТ, ассоциированной с локусом DFNA 3, характерно аутосомно-доминантное наследование с полной пенетрантностью. 

НТ, ассоциированная с локусом DFNX2, вызвана мутацией в гене POU3F4, который ответственен за развитие 50% всех случаев Х-сцепленной несиндромальной тугоухости. Для этой формы тугоухости характерно Х-сцепленное рецессивное наследование. Отличительными признаками НТ, ассоциированной с локусом DFNX2, служат фиксация стремечка и наличие аномалий височной кости, выявляемых с помощью КТ.  У пациентов наблюдается характерная КТ-картина: утолщение подножной пластинки стремени, гипоплазия основания улитки, отсутствие костного стержня, расширенный внутренний слуховой проход, аномально расширенное сообщение между внутренним слуховым проходом и базальным поворотом улитки. Интраоперационно у пациентов с НТ, ассоциированной с локусом DFNX2, отмечается феномен “фонтанирования”: внезапная обильная ликворея во время проведения стапедотомии или стапедэктомии, поэтому чрезвычайно важным является распознавание данной формы НТ до проведения хирургического вмешательства. НТ, ассоциированная с локусом DFNX2, является двусторонней, смешанной тугоухостью (кондуктивный компонент вызван фиксацией стремечка) и имеет прогрессирующее течение. 

Синдром Ваарденбурга развивается в результате гетерозиготной мутации гена PAX3 на хромосоме 2q36. По данным некоторых исследователей, PAX3 участвует в регулировании функционирования другого гена MITF, который кодирует белок, играющий важную роль в развитии меланоцитов. Нарушение функционирования меланоцитов влияет на развитие пигментации кожи, а также имеет отношение к потере слуха (предполагают, что аномальная миграция меланоцитов приводит к неправильному развитию сосудистой полоски и других кохлеарных структур). К признакам синдрома Ваарденбурга относятся телекант (99%), частичный альбинизм (45%), нейросенсорная глухота (20%), а также широкая выступающая переносица (75%), сросшиеся брови (50%), гетерохромия радужных оболочек (45%), белая прядь волос надо лбом (45%). 1, 2 и 3 тип синдрома Ваарденбурга наследуется по аутосомно-доминантному типу, с переменной пенетрантностью и экспрессивностью. 

Характеристика тугоухости в зависимости от вовлеченного локуса

Локус DFNB1

Гены GJB2 и GJB6
DFNA 3

Локус DFNX2 (Xq21.1)

POU3F4

Время развития тугоухости       прелингвальная       
пре- или постлингвальная      прелингвальная
Тип тугоухости
сенсоневральная
несиндромальная
непрогрессирующая
двусторонняя    
сенсоневральная
несиндромальная
прогрессирующая
двусторонняя
смешанная
несиндромальная
прогрессирующая
двусторонняя
Степень тугоухости
от умеренной до глубоко

затрагивает все частоты
от умеренной до глубоко

затрагивает все частоты
тяжелая/глубокая
Семейный анамнез
аутосомно-рецессивное наследование
аутосомно-доминантное наследование
Х-сцепленное рецессивное наследование
Частота более 50% случаев несиндромальной тугоухости небольшая 50% всех случаев Х-сцепленной несиндромальной тугоухости
КТ в норме в норме  утолщение подножной пластинки стремени
гипоплазия основания улитки

отсутствие костного стержня

расширенный внутренний слуховой проход

аномально расширенное сообщение между внутренним слуховым проходом и базальным поворотом улитки
интраоперационно
     -      - симптом “фонтана”/ “фонтанирования”

 Интерпретация

В ходе исследования проводится проводится детекция мутаций c.35delG, c.313_326del14, c.235delC, c.358_360delGAG, c.167delT, IVS1+1G>A,  c.101T>C в гене GJB2, делеций генов GJB2 и GJB6, делеции и дупликации генов POU3F4 и WFS1.

Выявление гомозиготной мутации или «сложной» (компаудной) генетрозиготности мутаций c.35delG, c.313_326del14, c.235delC, c.358_360delGAG, c.167delT, IVS1+1G>A,  c.101T>C в гене GJB2, делеций генов GJB2 и GJB6, подтверждает диагноз несиндромальной нейросенсорной тугоухости аутосомно-рецессивной или аутосомно-доминантной формы. 

Выявление одной мутации из перечисленных мутаций (гетерозиготное носительство) не позволяет с уверенностью подтвердить диагноз НТ. Однако при наличии характерной симптоматики заболевания у пациента обнаружение гетерозиготной мутации повышает вероятность наличия НТ типа DFNB1, так как возможно существование редкой аберрации в гене GJB2 или других генах коннексома, которые не выявляются данным исследованием. 

Отсутствие этих мутаций не исключает диагноз НТ, однако снижает вероятность DFNB1 и DFNA3 форм несиндромальной тугоухости. 

Выявление делеций или дупликаций гена POU3F4 подтверждает диагноз НГ типа DFNX2.  Отсутствие делеций и дупликаций в гене POU3F4 значительно снижает вероятность тугоухости DFNX2 типа, однако не исключает его полностью, так как точечные аберрации выявляются в половине случаев. 

Выявление делеций гена WFS1 подтверждает наличие у пациента синдрома Ваарденбурга.  Отсутствие делеций и дупликаций в гене WFS1 не исключает развитие DFNA6/14/38 форм нейросенсорной тугоухости.

Цена исследования
4 100 ₽
Использованная литература:
1. Папанян С.С., Астахов С.Ю., Назаров В.Д., и др. Экспансия тринуклеотидных CTG-повторов в гене TCF4как маркер эндотелиальной дистрофии роговицы Фукса // Офтальмологические ведомости. – 2019. – Т. 12. – No 2. – С. 11–18. 
2. Е. А. Близнец, В. А. Галкина, Г. Н. Матющенко, А. Г. Кисина, Т. Г. Маркова, А. В. Поляков. Изменения в гене коннексина 26 – gjb2 – при нарушениях слуха у российских пациентов: результаты многолетней молекулярной диагностики наследственной несиндромальной тугоухости. Генетика, 2012, том 48, № 1, с. 112–124
3. Алекберова З.С., Дубинина Т.В., Голоева Р.Г., Агафонова Е.М., Лила А.М. Сочетание болезни Бехчета с аксиальным спондилоартритом: собственные наблюдения. Научно-практическая ревматология. 2019 57(5):528–531.

Похожие материалы

Диагностика хориоретинопатии типа "бирдшот"
Код ПМУ:
01.02.05.280
Ср. срок выполнения теста:
3 рабочих дня
Комплексная диагностика увеитов (HLA-B27, HLA-B51, HLA-A29, АНФ, ЭНА)
Код ПМУ:
01.02.15.1335
Ср. срок выполнения теста:
6 рабочих дней
Меню