Диагностика наследственной нейросенсорной тугоухости (гены GJB2, GJB3, GJB6, POU3F4, WFS1)

Нейросенсорная тугоухость (НТ) представляет собой группу заболеваний слуха, при которых поражаются какие-либо из участков звуковоспринимающего отдела слухового анализатора, начиная от непосредственного сенсорного аппарата улитки и заканчивая поражением невральных структур. На долю НТ приходится около 70% всех случаев тугоухости. 

Число пациентов с тугоухостью в РФ превышает 13 млн человек, из них более 1 млн составляют дети.  Распространенность конгенитальной НТ составляет по некоторым расчетам до 5 на 1000 новорожденных. Наиболее часто конгенитальная НТ является единственным проявлением заболевания, то есть является несиндромальной. Считается, что примерно 50% всех случаев несиндромальной конгенитальной НТ связаны с различными генетическим аберрациями. 

Описано более 150 генов, мутации в которых могут вызывать НТ. С точки зрения наследования, около 80% случаев НТ имеют аутосомно-рецессивный тип наследования (кодировка DFNB), 15% - аутосомно-доминантный (кодировка DFNA), около 5% - Х-сцепленный (кодировка DFNX) и митохондриальный. 

Данное исследование позволяет диагностировать наиболее распространенные формы НГ: DFNB1 (гены GJB2,GJB3,GJB6), DFNA3, DFNX2 (ген POU3F4), синдром Ваарденбурга (WFS1).

Наиболее частой причиной развития НТ являются случаи, ассоциированные с мутациями в гене GJB2. Ген GJB2 кодирует трансмембранный белок коннексин-26 (Cx26), который представляет собой белок щелевых контактов. 6 коннексинов собираясь вместе образуют коннексон, структуру, которая при связывании с соответствующим коннексоном на другой клетке образует щелевой контакт. Мутации в гене GJB2 приводят к образованию стоп-кодонов, вследствие чего прекращается синтез белка коннексина 26 (С-26), что ведет к нарушению обмена сигнальных молекул в тканях и различных метаболитов, приводя к накоплению ионов калия во внутреннем ухе. Это влечет за собой гибель нейроэпителия Кортиева органа, вследствие чего происходит формирование наследственной глухоты.

Наиболее распространенным аберрациями гена GJB2 являются небольшие делеции c.35delG, c.313_326del14, c.235delC, c.358_360delGAG, c.167delT, а также точечные аберрации IVS1+1G>A и  c.101T>C и протяженные делеции, затрагивающие весь ген GJB2, а также находящиеся рядом GJB3, GJB6. 

В большинстве случаев НТ, ассоциированная с мутациями в гене GJB2, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, и частота носительства мутаций в популяции в РФ может достигать 4% населения. 

НТ, ассоциированная с мутациями в локусе DFNB1, имеет степень от умеренной до глубокой. Это двусторонняя тугоухость, однако в 2% случаев у пациентов с мутациями в гене GJB2 было описано одностороннее поражение. НТ, ассоциированная с мутациями в локусе DFNB1, наступает до развития речи (прелингвальная тугоухость) и имеет непрогрессирующее течение. Эта форма НТ наследуется по аутосомно-рецессивному типу и является наиболее частой причиной несиндромальной тугоухости. НТ, ассоциированная с мутациями в локусе DFNB1, характеризуется отсутствием вестибулярной дисфункции, при проведении КТ височной кости не выявляется никаких нарушений. 

Причиной НТ, ассоциированной с локусом DFNA 3, служат доминантные мутации в генах GJB2 и GJB6. Эта форма тугоухости является несиндромальной и имеет прогрессирующее течение. Также, для нее характерно разнообразие клинических проявлений. Степень тугоухости при этой форме варьирует от умеренной до глубокой, при этом не выявляются нарушения вестибулярной функции, а также нет данных о патологии со стороны КТ височных костей. Для НТ, ассоциированной с локусом DFNA 3, характерно аутосомно-доминантное наследование с полной пенетрантностью. 

НТ, ассоциированная с локусом DFNX2, вызвана мутацией в гене POU3F4, который ответственен за развитие 50% всех случаев Х-сцепленной несиндромальной тугоухости. Для этой формы тугоухости характерно Х-сцепленное рецессивное наследование. Отличительными признаками НТ, ассоциированной с локусом DFNX2, служат фиксация стремечка и наличие аномалий височной кости, выявляемых с помощью КТ.  У пациентов наблюдается характерная КТ-картина: утолщение подножной пластинки стремени, гипоплазия основания улитки, отсутствие костного стержня, расширенный внутренний слуховой проход, аномально расширенное сообщение между внутренним слуховым проходом и базальным поворотом улитки. Интраоперационно у пациентов с НТ, ассоциированной с локусом DFNX2, отмечается феномен “фонтанирования”: внезапная обильная ликворея во время проведения стапедотомии или стапедэктомии, поэтому чрезвычайно важным является распознавание данной формы НТ до проведения хирургического вмешательства. НТ, ассоциированная с локусом DFNX2, является двусторонней, смешанной тугоухостью (кондуктивный компонент вызван фиксацией стремечка) и имеет прогрессирующее течение. 

Синдром Ваарденбурга развивается в результате гетерозиготной мутации гена PAX3 на хромосоме 2q36. По данным некоторых исследователей, PAX3 участвует в регулировании функционирования другого гена MITF, который кодирует белок, играющий важную роль в развитии меланоцитов. Нарушение функционирования меланоцитов влияет на развитие пигментации кожи, а также имеет отношение к потере слуха (предполагают, что аномальная миграция меланоцитов приводит к неправильному развитию сосудистой полоски и других кохлеарных структур). К признакам синдрома Ваарденбурга относятся телекант (99%), частичный альбинизм (45%), нейросенсорная глухота (20%), а также широкая выступающая переносица (75%), сросшиеся брови (50%), гетерохромия радужных оболочек (45%), белая прядь волос надо лбом (45%). 1, 2 и 3 тип синдрома Ваарденбурга наследуется по аутосомно-доминантному типу, с переменной пенетрантностью и экспрессивностью. 

Характеристика тугоухости в зависимости от вовлеченного локуса

 Интерпретация

В ходе исследования проводится проводится детекция мутаций c.35delG, c.313_326del14, c.235delC, c.358_360delGAG, c.167delT, IVS1+1G>A,  c.101T>C в гене GJB2, делеций генов GJB2 и GJB6, делеции и дупликации генов POU3F4 и WFS1.

Выявление гомозиготной мутации или «сложной» (компаудной) генетрозиготности мутаций c.35delG, c.313_326del14, c.235delC, c.358_360delGAG, c.167delT, IVS1+1G>A,  c.101T>C в гене GJB2, делеций генов GJB2 и GJB6, подтверждает диагноз несиндромальной нейросенсорной тугоухости аутосомно-рецессивной или аутосомно-доминантной формы. 

Выявление одной мутации из перечисленных мутаций (гетерозиготное носительство) не позволяет с уверенностью подтвердить диагноз НТ. Однако при наличии характерной симптоматики заболевания у пациента обнаружение гетерозиготной мутации повышает вероятность наличия НТ типа DFNB1, так как возможно существование редкой аберрации в гене GJB2 или других генах коннексома, которые не выявляются данным исследованием. 

Отсутствие этих мутаций не исключает диагноз НТ, однако снижает вероятность DFNB1 и DFNA3 форм несиндромальной тугоухости. 

Выявление делеций или дупликаций гена POU3F4 подтверждает диагноз НГ типа DFNX2.  Отсутствие делеций и дупликаций в гене POU3F4 значительно снижает вероятность тугоухости DFNX2 типа, однако не исключает его полностью, так как точечные аберрации выявляются в половине случаев. 

Выявление делеций гена WFS1 подтверждает наличие у пациента синдрома Ваарденбурга.  Отсутствие делеций и дупликаций в гене WFS1 не исключает развитие DFNA6/14/38 форм нейросенсорной тугоухости.