Несовершенный остеогенез

Определение и этиология

Несовершенный остеогенез (osteogenesis imperfecta, болезнь Лобштейна-Вролика) — это гетерогенная группа наследственных нарушений соединительной ткани, ведущим проявлением которых является повышенная ломкость длинных трубчатых костей. По срокам начала заболевания выделяют раннюю форму (Вролика), при которой переломы возникают внутриутробно или сразу после рождения ребенка и позднюю форму (Лобштейна), при которой переломы возникают после начала ходьбы. Заболевание вызывается патогенными вариантами в одном из генов: BMP1, CCDC134, COL1A1, COL1A2, CREB3L1, CRTAP, FKBP10, IFITM5, MBTPS2, MESD, P3H1, PPIB, SERPINF1, SERPINH1, SP7, SPARC, TENT5A, TMEM38B, WNT1. Некоторые из этихгенов участвуют в формировании и модификации экстрацеллюлярного матрикса, другие ─ в оссификации костной ткани. Большинство случаев заболевания (75% случаев) связано с патогенными вариантами в генах COL1A1 или COL1A2, кодирующих коллаген I типа, 25% случаев ─ с патогенными вариантами в других вышеперечисленных генах. Наследование может быть аутосомно-доминантым или аутосомно-рецессивным в зависимости от гена. Частота встречаемости несовершенного отсеогенеза в популяции — 1:15 000–20 000.

Рис. 1. Фенотип пациентов с несовершенным остеогенезом [1]

Рис. 2. Фенотип пациентов с несовершенным остеогенезом [1]

Классификация несовершенного остеогенеза

(синим цветом отмечены типы, не входящие в диагностическую панель)

Пересмотренная нозология и классификация генетических заболеваний скелета выделяет 5 клинических форм несовершенного остеогенеза:

• Недеформирующая легкая форма с голубыми склерами (тип I);

• Перинатальная летальная форма (тип II);

• Прогрессирующая деформирующая форма (тип III);

• Умеренная форма (тип IV);

• Форма с кальцификацией межкостных мембран и/или гипертрофической мозолью (тип V).

Рис. 3. Перинатальная летальная форма несовершенного остеогенеза. Рентгенограмма грудной клетки в передне-задней проекции показывает множественные двусторонние хронические заживающие переломы ребер, из-за которых произошло выраженное сужение грудной клетки, а также множественные заживающие переломы плечевых, лучевых и локтевых костей с обеих сторон, из-за чего все они имеют искривленную форму. Рентгенограмма нижних конечностей в передне-задней проекции показывает множественные заживающие переломы бедренных, большеберцовых и малоберцовых костей с обеих сторон, из-за чего все они имеют искривленную форму.

Скелетные проявления несовершенного остеогенеза

Хрупкость костей и остеопения при несовершенном остеогенезе приводят к рецидивирующим переломам, переломам в нетипичных местах и ​​переломам при незначительных травмах (включая внутриутробные переломы при тяжелых формах несовершенного остеогенеза)

Типичный признак заболевания — склонность к переломам трубчатых костей, ребер и ключиц при минимальной травме, укорочение и искривление конечностей вследствие переломов, мышечные атрофии, разболтанность или контрактуры суставов, деформации позвоночника, грудной клетки, длительное незаращение родничков и швов черепа, преобладание размеров мозгового черепа над лицевым, отосклероз.

Деформации позвоночника, длинных костей и грудной клетки снижают ее подвижность и вызывают респираторные осложнения. Выраженная низкорослость также является характерной чертой несовершенного остеогенеза и чаще всего встречается у пациентов с III или IV типом заболевания. Вследствие структурных и функциональных аномалий скелета часто отмечаются боли в костях.

Часто встречаются растяжения и вывихи, особенно голеностопных суставов, бедер, плеч, больших пальцев рук и локтей. Плоскостопие встречается часто, особенно у пациентов с несовершенным остеогенезом I типа.

Аномалии краниоцервикального соединения были зарегистрированы у 37% пациентов и могут вызывать серьезные осложнения. У пациентов  со всеми подтипами несовершенного остеогенеза со временем может развиться базилярная импрессия. Это врожденное или приобретенное нарушение, при котором участок затылочной кости вдавлен внутрь черепа, а верхние шейные позвонки смещены вверх. Это вызывает уменьшение объема задней черепной ямки, приводя к сдавлению мозга, гидроцефалии и неврологическим нарушениям. У пациентов с тяжелыми типами несовершенного остеогенеза риск данного осложнения выше. У младенцев и детей может наблюдаться увеличение окружности головы, вызванное гидроцефалией или другими причинами.

Рентгенологически у пациентов с несовершенным остеогенезом выявляют: диффузный остеопороз, «прозрачность» костей, резкое истончение кортикального слоя, уменьшение поперечника диафизов, расширение метафизов, сетчатый рисунок губчатого вещества, множественные костные мозоли и деформации скелета. 

Рис. 4. Двусторонний перелом бедренной кости у 2-летнего пациента с несовершенным остеогенезом III типа [4]. На рентгенограмме таза в передне-задней проекции, виден смещенный диафизарный перелом правой бедренной кости (белая стрелка) с признаками ранее перенесенного диафизарного перелома левой бедренной кости (желтая стрелка), по поводу которого выполнялся интрамедуллярный остеосинтез.

Рис 5. Деформация бедренной кости по типу «пастушьего посоха» у пациента с несовершенным отсеогенезом [4].

Рис. 6. Межкостное окостенение и вывих головки лучевой кости как типичные признаки пациентов с несовершенным остеогенезом V типа [6]. а–б Вывих головки лучевой кости (черная стрелка). в–е Межкостное окостенение между лучевой и локтевой костями (с), большеберцовой и малоберцовой костями (d–e).

Рис 7. Выраженный сколиозу пациента с несовершенным остеогенезом IV типа [4].

Внескелетные проявления несовершенного остеогенеза

К внескелетным проявлениям заболевания относят аномалии зубов, тугоухость, мышечную слабость, сердечно-сосудистые осложнения, нарушение функции дыхания, голубые склеры.

Рис. 8. Голубые склеры у пациента с несовершенным остеогенезом

Стоматологические аномалии, такие как несовершенный дентиногенез (хрупкие или обесцвеченные зубы), отсутствие зубов, эктопия зубов и неправильный прикус, распространены при несовершенном остеогенезе и чаще встречаются при его тяжелых типах. Несовершенный дентиногенез встречается примерно у 50% пациентов с несовершенным остеогенезом.

Тугоухость встречается примерно у 50% больных с несовершенным остеогенезом, чаще всего встречается при патогенных вариантах в генах COL1A1/COL1A2  и связана по-видимому, с аномальной минерализацией и отосклерозоподобным процессом во внутреннем ухе. Тугоухость может быть кондуктивной, сенсоневральной или смешанной, а также односторонней или двусторонней. Кондуктивная потеря слуха чаще всего встречается в педиатрической и подростковой популяциях, в то время как смешанная или сенсоневральная потеря слуха преимущественно встречается у взрослых.

Мышечная слабость, уменьшение мышечной массы и нарушение мышечной функции описаны в у пациентов как с доминантной, так и с рецессивной формами заболевания.

Нарушение функции дыхания является еще одним внескелетным проявлением несовершенного остеогенеза и одной из ведущих причин смертности. Дыхательная функция, как правило, ограничена из-за скелетных аномалий, затрагивающих грудную стенку, включая переломы ребер и позвонков, кифосколиоз и низкий рост, вызывающие ограничение движения диафрагмы. Эти скелетные аномалии в конечном итоге могут снизить альвеолярную вентиляцию из-за сдавления легких и провоцировать воспалительные заболеваний дыхательных путей.

Кардиологические проявления несовершенного остеогенеза могут включать пролапс митрального клапана, поражение других клапанов, расширение аорты.

Тонкие кровеносные сосуды и тонкая кожа могут приводить к легкому образованию синяков. Грыжи могут присутствовать при рождении и встречаются у детей с несовершенным остеогенезом чаще, чем в общей популяции.

Молекулярно-генетическая диагностика несовершенного остеогенеза

Диагностика несовершенного остеогенеза входит в тест Исследование панели генов наследственной дисплазии соединительной ткани по результатам полноэкзомного секвенирования. Данная панель позволяет не только выполнять диагностику несовершенного остеогенеза, но и проводить дифференциальную диагностику данного синдрома с другими наследственными дисплазиями соединительной ткани.

Следует учитывать, что аллельные варианты в генах COL1A1, COL1A2 могут вызывать развитие синдрома Элерса-Данло, а также сочетанного синдрома несовершенного остеогенеза и синдрома Элерса-Данлоса.  Последний характеризуется  как признаками несовершенного остеогенеза (хрупкость костей, переломы длинных трубчатых костей, голубые склеры), так и синдрома Элерса-Данлоса (гипермобильность суставов, мягкая и гиперэластичная кожа, нарушение заживления ран, легкое образование синяков, хрупкость сосудов).