Наследственные гломерулопатии

Общая характеристика

Наследственные гломерулопатии — это генетически гетерогенная группа заболеваний почек, характеризующаяся неиммунным повреждением клубочкового аппарата (гломерул) вследствие наличия патогенных вариантов в генах, кодирующих структурные белки почечного фильтра. В отличие от приобретенных гломерулонефритов, в основе этой патологии лежит врожденный дефект базальной мембраны или подоцитов. Заболевание манифестируют преимущественно в детском или молодом возрасте и часто имеют прогрессирующее течение с исходом в хроническую почечную недостаточность (ХПН). 

В зависимости от характера и выраженности повреждения клубочков заболевание может проявляться одним из двух синдромов:

Нефротический синдром – симптомокомплекс, обусловленный нарушением гломерулярно-базального барьера с развитием массивной (нефротической) протеинурии, критериями которого являются: протеинурия >3,5 г/сут/1,73 м2, гипоальбуминемия (альбумин в крови <30 г/л).

Нефритический синдром – симптомокомплекс, представленный изменениями мочевого осадка (гематурией и/или цилиндурией) в сочетании с умеренной протеинурией (<3,5 г/сут/1,73 м2) и экстраренальными симптомами – отеками (нефритические), артериальной гипертензией, дисфункцией почек; по течению бывает острым, хроническим, подострым (быстропрогрессирующим).

Синдром Альпорта

Гены: COL4A3, COL4A4, COL4A5

Синдром Альпорта (СА) ─ это наследственная глмерулопатия характеризующееся нефритическим синдромом (гематурия, протеинурия, гипертензия с развитием хронической болезни почек), часто ─ нейросенсорной тугоухостью и реже ─ офтальмологическими проявлениями (катаракта, передний лентиконус, сферофакия, нистагм, пигментный ретинит, слепота). Заболевание обусловлено патогенными и вероятно патогенными вариантами в генах α3, α4 и α5 цепей коллагена IV типа (COL4A3, COL4A4, COL4A5). Различают следующие варианты СА: Х-сцепленный (ген COL4A5, тип 1), аутосомно-рецессивный (ген COL4A4, тип 2; ген COL4A3, тип 3B), аутосомно-доминантный (ген COL4A3, тип 3A). Чаще всего встречается X-сцепленный вариант, на его долю приходится до 80 % случаев болезни. На аутосомно-рецессивный и аутосомно-доминантный типы приходится 15 % и 5 % соответственно. Чёткой взаимосвязи тяжести течения с типом патогенного варианта ни в одном из генов не выявлено. Аллельные варианты в генах COL4A4 и COL4A3 могут вызывать семейную доброкачественную гематурию 1 и 2 типов (как правило, не приводит к развитию почечной недостаточности, однако требуется динамическое наблюдение).

Наследственный фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС)

Гены: ACTN4, ANLN, APOL1, CD2AP, CRB2, INF2, LMX1B, MYO1E, PAX2, TRPC6, XPO5, ZMPSTE24, LMNA,

Фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) – это форма гломерулопатии, клинически проявляющееся протеинурией и прогрессирующим снижением функции почек, а морфологически характеризующаяся фокальным (в отдельных клубочках) и сегментарным (в отдельных капиллярных петлях) склерозом при световой микроскопии и распластыванием ножек подоцитов при электронной микроскопии (заболевание относится к подоцитопатиям). У некоторых пациентов с ФСГС развивается нефротический синдром, включающий массивную протеинурию, гипоальбуминемию, гиперлипидемию и отеки. Однако у пациентов с ФСГС может наблюдаться протеинурия в нефротическом диапазоне без других признаков нефротического синдрома. По патогенетическому механизму ФСГС можно разделить на первичный, вторичный и генетически детерминированный. Наследственный ФСГС может впервые проявляться нефротическим синдромом в раннем детстве, но может дебютировать с менее выраженной протеинурии в подростковом возрасте или у взрослых пациентов.

Согласно OMIM, выделяют наследственный ФСГС тип 1 (ген ACTN4), тип 2 (ген TRPC6), тип 3 (ген CD2AP), тип 4 (ген предрасположенности APOL1), тип 5 (INF2), тип 6 (ген MYO1E), тип 7 (ген PAX2), тип 8 (ген ANLN), тип 9 (ген CRB2), тип 10 (ген LMX1B).

В некоторых случаях генетической предрасположенности (ген APOL1) клинические проявления возникают только после воздействия провоцирующего фактора, такого как химическая токсичность, воспаление или инфекция.

Аллельные варианты гена PAX2 могут вызывать папиллоренальный синдром (колобома зрительного нерва и заболевание почек). Аллельные варианты гена CRB2 могут вызывать вентрикуломегалию с кистозным заболеванием почек (расширение желудочков головного мозга и микроскопические кисты почечных канальцев).

Патогенные варианты в гене XPO5 вызывают редкий неклассифицированный вариант ФСГС. Патогенные варианты в гене LMNA могут вызывать широкий спектр генетической патологии, редким проявлением является ФСГС.

Стероид-резистентный нефротический синдром (подоцитопатии)

Гены: ARHGDIA, AVIL, COQ8B, EMP2, KIRREL1, MAGI2, NOS1AP, NPHS1, NPHS2, NUP85, NUP93, NUP160, NUP205, PLCE1, PTPRO, TBC1D8B, KANK4, PODXL, DGKE, NUP107, NUP133, LAMA5

Нефротический синдром клинически характеризуется протеинурией, гипоальбуминемией, гиперлипидемией и отеком. Биопсия почек выявляет неспецифические гистологические изменения, такие как фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) и диффузная мезангиальная пролиферация. 

Приблизительно у 20% пораженных лиц наблюдается наследственная стероидорезистентная форма, прогрессирующая до терминальной стадии почечной недостаточности. Гены, ассоциированные с несиндромальным ФСГС и/или стероидрезистентным нефротическим синдромом, экспрессируются в основном в подоцитах и участвуют в организации щелевой диафрагмы и актинового цитоскелета.

Нефротический синдром 1 типа – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена  NPHS1 и характеризуется пренатальным началом массивной протеинурии, за которой следует тяжелый стероидорезистентный нефротический синдром, проявляющийся при рождении, с быстрым прогрессированием до терминальной стадии почечной недостаточности.

Нефротический синдром 2 типа – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене NPHS2  (PDCN) и характеризующееся началом в детском возрасте протеинурии, гипоальбуминемии, гиперлипидемии и отеков. Заболевание устойчиво к лечению стероидами и прогрессирует до терминальной стадии почечной недостаточности в первом или втором десятилетии жизни. У некоторых пациентов заболевание начинается позже.

Нефротический синдром 3 типа – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене PLCE1. У большинства пациентов при гистологическом исследовании биопсии почки выявляется диффузный мезангиальный склероз, реже – фокально-сегментарный гломерулосклероз. Возраст дебюта как правило варьирует от 2-3 месяцев до 4-5 лет, большинство пациентов стероидорезистентны.

Нефротический синдром 6 типа – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене PTPRO, развивается в детском возрасте и является стероидо-резистентным.

Нефротический синдром 7 типа – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена DGKE, манифестирует в первую декаду жизни и в течение нескольких лет приводит к развитию терминальной ХПН. Биопсия почки обычно выявляет мембранопролиферативный гломерулонефрит. У некоторых пациентов может быть эффективна иммуносупрессивная терапия. Аллельные варианты гена DGKE определяют предрасположенность к развитию атипичного гемолитико-уремического синдрома 7 типа.

Нефротический синдром 8 типа – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене ARHGDIA, развивается в раннем детском возрасте и является стероидо-резистентным.

Нефротический синдром 9 типа – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене COQ8B, развивается в первой декаде жизни и является стероидо-резистентным.

Нефротический синдром 10 типа – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене EMP2, развивается в раннем детском возрасте и является стероидо-резистентным.

Нефротический синдром 11 типа – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена NUP107, развивается в первую декаду жизни и быстро прогрессирует до терминальной почечной недостаточности. Аллельные варианты гена NUP107 вызывают синдром Галлоуэя-Моуэта.

Нефротический синдром 12 типа – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена NUP93, развивается в раннем детском возрасте и является стероидо-резистентным.

Нефротический синдром 13 типа – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена NUP205, развивается в раннем детском возрасте и является стероидо-резистентным.

Нефротический синдром 15 типа – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена MAGI2 и характеризуется нарушением функции почек с развитием протеинурией в первые месяцы жизни. Течение и тяжесть заболевания варьируют в широких пределах: у некоторых пациентов наблюдается быстрое прогрессирование до терминальной стадии почечной недостаточности, в то время как у других заболевание протекает более доброкачественно и поддается медикаментозному лечению. Биопсия почек обычно выявляет гломерулярный склероз и сглаживание отростков подоцитов. При данном типе может отмечаться стероидо-резистентность.

Нефротический синдром 17 типа – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена NUP85, развивается в первой декаде жизни и является стероидо-резистентным.

Нефротический синдром 18 типа – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена NUP133, развивается в первой декаде жизни и является стероидо-резистентным. Биаллельные варианты гена NUP133 вызывают синдром Галлоуэя-Моуэта.

Нефротический синдром 19 типа – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена NUP160, развивается в первой декаде жизни и является стероидо-резистентным.

Нефротический синдром 20 типа – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена TBC1D8B. Это Х-сцепленное заболевание почек, характеризующееся развитием стероидорезистентного нефротического синдрома и протеинурии в первое десятилетие жизни у пораженных мужчин. Течение заболевания крайне вариабельно: у некоторых пациентов развивается терминальная стадия почечной недостаточности уже в детстве, в то время как у других наблюдаются более легкие симптомы и сохраняется нормальная функция почек. Женщины-носительницы могут иметь более легкое течение заболевания с протеинурией или не иметь симптомов. Биопсия почки обычно выявляет фокально- сегментарный гломерулосклероз и сглаживание отростков подоцитов.

Нефротический синдром 21 типа – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена AVIL и  характеризуется развитием почечной дисфункции в первый год жизни. Сообщалось о случаях с различными внепочечными проявлениями, такими как микроцефалия или нарушение интеллектуального развития, однако неясно, являются ли эти признаки неотъемлемой частью фенотипа.

Нефротический синдром 22 типа – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена NOS1AP и характеризуется прогрессирующей дисфункцией почек в младенческом возрасте. Заболевание является стероидо-резистентным..

Нефротический синдром 23 типа – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена KIRREL1 и характеризуется появлением протеинурии в первом или втором десятилетии жизни. Исход заболевания вариабелен: у некоторых пациентов функция почек нормализуется через много лет, тогда как у других может развиться хроническая болезнь почек. При данном типе заболевания описана стероидорезистентность.

Нефротический синдром 26 типа – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена LAMA5 и характеризуется появлением протеинурии в первые месяцы или годы жизни. Биопсия почек выявляет фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС), диффузный мезангиальный склероз (ДМС), аномалии гломерулярной базальной мембраны и сглаживание отростков подоцитов. Прогрессирование заболевания и ответ на лечение варьируют: некоторые пациенты реагируют на стероиды, в то время как у других наблюдается стероидорезистентность и прогрессирование до терминальной стадии почечной недостаточности. Аллельные варианты гена LAMA5 могут вызывать синдром изогнутых костей 2-го типа.

Ген KANK4: у двух пациентов описано развитие  развился стероидорезистентного нефротического синдрома с гематурией в возрасте 2 месяцев; биопсия почки выявила фокально-сегментарный гломерулосклероз.

Ген PODXL ассоциирован с развитием подоцитопатии / атипичного фокально-сегментарного гломерулосклероза с началом во взрослом возрасте.

Синдромальные подоцитопатии с поражением других систем

Гены: CD151 , ITGA3, KANK2, LAMB2, MYH9, SCARB2, SGPL1, SMARCAL1, CUBN, GON7, LAGE3, NUP107, NUP133, OSGEP, TP53RK, TPRKB, WDR4, WDR73, WT1, YRDC, TRIM8

Моногенные причины генетического ФСГС можно разделить на почечно-ограниченные и синдромальные. Синдромный характер заболевания предполагает сочетание ФСГС сочетание с экстраренальными поражениями (например, глухотой, поражениями кожи, глаз, скелета, неврологическими нарушениями, гепатоспленомегалией и др).

Нефротический синдром 4 типа – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене WT1. У большинства пациентов при гистологическом исследовании биопсии почки выявляется диффузный мезангиальный склероз, реже – фокально-сегментарный гломерулосклероз. У мальчиков могут встречаться аномалии развития гениталий, варьирующие в широких пределах, от эктопии яичек и микропениса до гермафродитизма или полностью женского фенотипа гениталий (при кариотипе 46,XY). У девочек может быть дисплазия яичников. Редко может развиваться опухоль Вильмса или гонадобластома.

Нефротический синдром 5 типа, с офтальмологическими аномалиями или без них – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена LAMB2. Заболевание характеризуется очень ранним началом прогрессирующей почечной недостаточности, проявляющейся протеинурией и отеками, начинающейся внутриутробно или в течение первых 3 месяцев жизни. У части пациентов может быть легкая офтальмологическая патология, такая как близорукость, нистагм и косоглазие. Синдром Пирсона вызывается аллельными вариантами гена LAMB2 и включает в себя врожденный нефротический синдром с диффузным мезангиальным склерозом и характерными аномалиями глаз, в том числе микрокорию и гипоплазию цилиарных и зрачковых мышц, а также другие аномалии. Многие пациенты умирают в раннем возрасте,  у остальных, как правило, наблюдается тяжелая задержка психомоторного развития и потеря зрения.

Нефротический синдром 16 типа – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена KANK2, характеризуется дебютом в возрасте 2-3 лет и ответом на терапию стероидами. Аллельные варианты гена KANK2 могут вызывать ладонно-подошвенную кератодермию с шерстистыми волосами.

Синдром RENI (почечный, эндокринный, неврологический и иммунный синдром; нефротический синдром 14 типа; синдром недостаточности сфингозинфосфатлиазы) ─  это наследственное заболевание,  форма стероидорезистентного нефротического синдрома с мультисистемными проявлениями, вызываемая патогенными вариантами гена SGPL1. У большинства пораженных лиц заболевание проявляется в младенческом или раннем детском возрасте прогрессирующей почечной дисфункцией, связанной с фокально-сегментарным гломерулосклерозом (ФСГС), приводящей к терминальной стадии почечной недостаточности в течение нескольких лет. У других младенцев наблюдается первичная надпочечниковая недостаточность. У некоторых пациентов заболевание проявляется внутриутробно водянкой и внутриутробной смертью плода. Дополнительные признаки заболевания могут включать ихтиоз, акантоз, надпочечниковую недостаточность, иммунодефицит и неврологический дефицит. В редких случаях у пациентов наблюдается изолированная первичная надпочечниковая недостаточность.

Синдром Галлоуэя-Моуэта (синдром Галловея-Моуэта,  Galloway-Mowat syndrome, GAMOS) ─ это редкое наследственное нейродегенеративное заболевание с ранним началом нефротического синдрома. Характеризуется микроцефалией и аномалиями развития центральной нервной системы с дебютом в младенческом возрасте, приводящее к значительной задержке психомоторного развития. На снимках головного мозга выявляется атрофия мозжечка, а иногда и головного мозга. У большинства пациентов наблюдаются дисморфические черты лица, часто включающие гипертелоризм, аномалии ушей и микрогнатию. К более вариабельным признакам относятся атрофия зрительного нерва, двигательные расстройства, судороги, арахнодактилия. Большинство пациентов умирают в первые годы жизни. Выделяют несколько типов заболевания: тип 1 (ген WDR73), тип 2 (ген LAGE3), тип 3 (ген OSGEP), тип 4 (ген TP53RK), тип 5 (ген TPRKB), тип 6 (ген WDR4), тип 7 (ген NUP107), тип 8 (NUP133), тип 9 (ген GON7), тип 10 (ген YRDC).

Простой буллезный эпидермолиз 7 типа с нефропатией и глухотой – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена CD151 и характеризуется наличием волдырей на коже при рождении, особенно в области большеберцовой кости, но также и на других частях тела, особенно на тех, которые подверглись травме. Нефропатия проявляется протеинурией.

Пограничный буллезный эпидермолиз 7 типа с интерстициальной болезнью легких и нефротическим синдромом (ILNEB-синдром) – это наследственное полиорганное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена ITGA3. Включает врожденное интерстициальное заболевание легких, нефротический синдром и буллезный эпидермолиз. Преобладают респираторные и почечные проявления, а поражение легких, как правило, обуславливает летальный исход заболевания.

Макротромбоцитопения и включения в гранулоцитах с нефритом или нейросенсорной тугоухостью или без них – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене MYH9. Исторически выделяют 4 формы заболевания: синдром Фехтнера, аномалия Мея-Хегглина, синдром Эпштейна и синдром Себастьяна (различные фенотипические проявления спектра данного заболевания). Синдром Фехтнера характеризуется триадой тромбоцитопения, гигантские тромбоциты и включения, подобные тельцам Доле, в лейкоцитах периферической крови, а также дополнительными признаками, сходными с синдромом Альпорта, такими как нефрит, потеря слуха и аномалии глаз, преимущественно катаракта. Аномалия Мея-Хегглина характеризуется триадой тромбоцитопения, гигантские тромбоциты и включения, подобными тельцам Доле, в лейкоцитах периферической крови. Синдром Эпштейна характеризуется тромбоцитопенией, глухотой и нефритом, а также отсутствием лейкоцитарных включений при классическом окрашивании мазков периферической крови. Синдром Себастьяна похож на аномалию Мея-Хегглина, но имеет иной ультраструктурный вид лейкоцитарных включений. Аллельные варианты гена MYH9 могут вызывать несиндромную аутосомно-доминантную тугоухость (DFNA17).

Прогрессирующая миоклонус-эпилепсия 4 типа, с почечной недостаточностью или без нее – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена SCARB2. Когнитивные функции как правило сохранены. У некоторых пациентов не развивается почечная недостаточность.

Иммунокостная дисплазия Шимке – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена SMARCAL1 и характеризуется спондилоэпифизарной дисплазией, почечной дисфункцией и Т-клеточным иммунодефицитом. Кроме того, примерно у половины пациентов наблюдается гипотиреоз, у половины — эпизодическая ишемия головного мозга, у 1/10 ─ недостаточность костного мозга. Тяжесть заболевания значительно варьирует: от внутриутробного начала задержки роста и смерти в течение первых 5 лет жизни до более легкого течения с появлением симптомов в конце первого или начале второго десятилетия жизни.

Синдром Имерслунд-Гресбека – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена CUBN и характеризуется дефицитом витамина В12, обусловленным селективным нарушением его всасывания в кишечнике, сочетающимся примерно в половине случаев с умеренной протеинурией. Типично начало мегалобластной анемии, связанной со снижением уровня витамина B12 в сыворотке крови в младенческом или раннем детском возрасте. Пациенты часто имеют неспецифические симптомы, включая задержку роста, потерю аппетита, усталость, вялость и/или рецидивирующие инфекции. У некоторых пациентов в более позднем детском возрасте могут наблюдаться неврологические нарушения, связанные с дефицитом B12, такие как сенсомоторная нейропатия и/или когнитивные расстройства. Лечение витамином B12 приводит к устойчивому клиническому улучшению анемии и исчезновению неврологических симптомов, если таковые имеются. Протеинурия не прогрессирует, и у пораженных лиц как правило не наблюдается ухудшения функции почек.

Кофермент Q-ассоциированные нефропатии:

Первичный дефицит кофермента Q10, тип 1 – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене COQ2. Заболевание имеет 4 основных фенотипа: 1) энцефаломиопатическая форма с судорогами и атаксией; 2) мультисистемная инфантильная форма с энцефалопатией, кардиомиопатией и почечной недостаточностью;  3) преимущественно мозжечковая форма с атаксией и атрофией мозжечка; 4) синдром Ли с задержкой роста. У некоторых пациентов может наблюдаться благоприятный ответ на лечение коэнзимом Q10.

Первичный дефицит кофермента Q10, тип 3 – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене PDSS2. Описан пациент с мышечной гипотонией, судорогами и нефротическим синдромом.

Первичный дефицит кофермента Q10, тип 6 – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене COQ6 и характеризуется началом в младенческом возрасте тяжелого прогрессирующего нефротического синдрома, приводящего к терминальной стадии почечной недостаточности и сенсоневральной тугоухости. Биопсия почки обычно выявляет фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС). У некоторых пациентов может наблюдаться благоприятный ответ на пероральный прием коэнзима Q.

Фокально-сегментарный гломерулосклероз с задержкой нейропсихического развития (FSGSNEDS) – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена TRIM8 и характеризуется задержкой общего развития и почечной дисфункцией, проявляющейся протеинурией и нефротическим синдромом, возникающими в младенчестве или раннем детстве. Биопсия почки выявляет фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС), но течение заболевания вариабельно: у некоторых пациентов наблюдается транзиторная протеинурия, у других – прогрессирующая почечная недостаточность, требующая трансплантации почки. Задержка развития также вариабельна: у некоторых пациентов отмечается лишь незначительное нарушение интеллектуального развития, а у других – тяжелое нарушение развития с ранним началом рефрактерных судорог и/или эпилептической энцефалопатией. Часто наблюдаются дополнительные признаки, включая трудности с кормлением и неспецифические дисморфические черты лица.

Ген ZMPSTE24 ассоциирован с  мандибулоакральной дисплазией, возможно также сочетание с ФСГС

Тромботические микроангиопатии

Гены: C1GALT1C1, C3, CD46, CFB, CFH, CFHR1, CFHR2, CFHR3, CFHR4, CFHR5, CFI, DGKE, THBD, VTN, ADAMTS13, MMACHC, MMUT, MMAA, MMAB, MMADHC, MCEE

Тромботические микроангиопатии включают атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП)

Согласно OMIM, выделяют гены предрасположенности к аГУС: тип 1 (гены CFH, CFHR1, CFHR3), тип 2 (ген CD46), тип 3 (ген CFI), тип 4 (ген CFB), тип 5 (ген C3), тип 6 (ген THBD), тип 7 (ген DGKE).

Тромботическая микроангиопатия (ТМА) – это клинико-морфологический синдром, для которого характерны: 1) тромбоцитопения; 2) микроангиопатическая гемолитическая анемия; 3) микроваскулярный тромбоз концевых артериол и капилляров с множественной дисфункцией органов (частым проявлением является поражение почек). ТМА включает в себя гемолитико-уремический синдром (типичный и атипичный ГУС) и  тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП). Типичный ГУС не является наследственным и в данном разделе не рассматривается.

Атипичный гемолитико-уремического синдрома (аГУС) представляет собой генетически-опосредованную системную тромботическую микроангиопатию (ТМА), обусловленную хронической неконтролируемой активацией альтернативного пути комплемента и составляет около 10% всех случаев ГУС. аГУС может манифестировать в любом возрасте, начиная с неонатального периода. Как правило, в продромальном периоде отсутствует диарея (в отличие от типичного ГУС). Клиническая картина аГУС характеризуется значительным полиморфизмом симптомов, однако основными проявлениями болезни являются тромбоцитопения, микроангиопатическая гемолитическая анемия и острое повреждение почек, составляющие классическую триаду ТМА. В ряде случаев описано развитие только почечных признаков ТМА в отсутствие гематологических нарушений. аГУС характеризуется рецидивирующим течением на протяжении всей жизни и представляет собой потенциально жизнеугрожающее состояние.

При подозрении на атипичный ГУС рекомендовано проведение молекулярно-генетического исследования для идентификации патогенных вариантов, ассоциированных с аГУС (CFH, CD46/MCP, CFI, C3, CFB, THBD, CFHR1-5). Согласно OMIM, выделяют гены предрасположенности к аГУС: тип 1 (гены CFH, CFHR1, CFHR3), тип 2 (ген CD46), тип 3 (ген CFI), тип 4 (ген CFB), тип 5 (ген C3), тип 6 (ген THBD), тип 7 (ген DGKE). aГУС ассоциирован с патогенными вариантами в гене  CFH у 20-30 % пациентов, MCP у ≈8-10%, CFI – у ≈6%, CFB – у ≈10%, C3 – у 6-10%, THBD – 3-5%, CFHR1–5 –  3-10%.  Около 12% пациентов с аГУС имеют аберрации двух и более генов системы комплемента. Аберрации в этих генах могут встречаться с частотой 3-10%. Реже встречаются аберрации в других генах. В ряде случаев при молекулярно-генетическом тестировании выявляются аберрации в  генах, не связанных с комплементом (DGKЕ),  а также аберрации в генах, приводящие к дефектному метаболизму кобаламина C (MMUT, MMAA, MMAB, MMACHC, MMADHC, MCEE).

С3-гломерулопатия (С3-ГП) – это редкое заболевание почек, обусловленное избыточной активацией альтернативного пути комплемента и характеризующееся доминирующим отложением в клубочках почек C3 компонента комплемента.

Наследственный дефицит фактора комплемента H (С3-гломерулопатия 1 типа) – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена CFH и имеет вариабельный фенотип. У некоторых пациентов наблюдаются рецидивирующие инфекции, включая повышенную восприимчивость к менингококковым инфекциям, в то время как у других развивается заболевание почек, проявляющееся преимущественно в виде С3-гломерулопатии. У пораженных лиц обычно в первые десятилетия жизни проявляются неспецифические симптомы, такие как гематурия, в дальнейшем заболевание может прогрессировать до хронической почечной недостаточности. Поскольку фактор комплемента H является ключевым регулятором альтернативного пути комплементной системы, дефицит CFH приводит к неадекватной активации альтернативного пути комплемента. Лабораторные признаки обычно включают снижение уровня фактора H в сыворотке крови из-за генетического дефекта, а также вторичное снижение уровня компонента комплемента C3 и других компонентов альтернативного пути, что соответствует потреблению этих факторов. Почечный фенотип в настоящее время рассматривается как форма С3-гломерулопатии. Для описания этого заболевания также используются такие термины, как мембранопролиферативный гломерулонефрит II типа, мезангиальный гломерулонефрит, болезнь плотных депозитов и С3-гломерулонефрит. Аллельные варианты гена CFH определяют предрасположенность к развитию атипичного гемолитико-уремического синдрома 1 типа.

Наследственный дефицит фактора комплемента I (С3-гломерулопатия 2 типа) – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена CFI и проявляется склонностью к гнойным инфекциям. У части пациентов развивается С3-гломерулопатия, которая характеризуется отложением С3 в клубочках почек, выявляемым при биопсии. У пораженных лиц наблюдаются гематурия и протеинурия с различной степенью прогрессирования почечной дисфункции.

Нефропатия, вызванная дефицитом CFHR5 (С3-гломерулопатия 3 типа) ─ – это наследственное заболевание, которое характеризующееся манифестацией микроскопической или макроскопической гематурии в первые 30 лет жизни, за которой следует вариабельное прогрессирование почечной недостаточности. После 30 лет примерно у половины пациентов сохраняется эпизодическая гематурия при нормальной функции почек, тогда как у другой половины развивается протеинурия и прогрессирующая почечная недостаточность или терминальная стадия почечной недостаточности. В некоторых случаях почечная дисфункция может быть вызвана или усугублена инфекционным заболеванием, часто инфекцией верхних дыхательных путей или фарингитом. У некоторых пациентов также может развиться гипертония. Биопсия почки показывает отложение С3 в клубочках и мезангиальную пролиферацию с гломерулонефритом, может наблюдаться мембранопролиферативный гломерулонефрит. У мужчин, как правило, более тяжелый фенотип, чем у женщин, и у них чаще происходит развитие терминальной стадией почечной недостаточности.

Атипичный гемолитико-уремический синдром 8 типа, с ризомелической низкорослостью – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена C1GALT1C1. Время начала почечных симптомов варьирует от младенчества до двадцатилетнего возраста. К признакам атипичного гемолитического уремического синдрома относятся острая почечная дисфункция с протеинурией, тромботическая микроангиопатия, анемия, тромбоцитопения. У пациентов также наблюдается низкорослость с короткими конечностями. К более вариабельным признакам относятся иммунодефицит с рецидивирующими инфекциями, задержка развития и дисморфические черты лица. Лечение ингибиторами С5 может приводить к улучшению функции почек. У женщин-носительниц могут наблюдаться более мягкие клинические проявления.

Гемолитико-уремический синдром, ассоциированный с дефектным метаболизмом кобаламина С (сblC-ГУС) относится к типичным формам ГУС. Это редкое моногенное заболевание, причиной которого является метилмалоновая ацидемия (ацидурия). Выделяют 2 формы заболевания: с ранним (<1 год) и поздним началом (1 год). Дебют заболевания в 5% случаев у детей ≤1 года, в 25% - старше 1 года. Метилмалоновая ацидемия / ацидурия (ММА) — это генетически гетерогенная группа наследственных органических ацидурий, связанных с нарушением обмена метилмалоновой кислоты и кобаламина (витамина В12), сопровождающихся нарушением метаболизма ряда аминокислот (изолейцин, валин, треонин, метионин), жирных кислот и холестерина. Классическая форма заболевания обусловлена дефицитом метималонил-КоА мутазы, вследствие патогенных вариантов в гене MMUT. Заболевание характеризуется полным (mut0) или частичным (mut-) отсутствием активности фермента. Данная форма, как правило, является резистентной к терапии витамином В12. Описаны формы ММА, сопровождающиеся нарушением метаболизма витамина В12: метилмалоновая ацидемия, обусловленная нарушением обмена аденозинкобаламина cblA вследствие вариантов в  гене  MMAA, метилмалоновая ацидемия, обусловленная нарушением обмена аденозинкобаламина cblВ вследствие патогенных вариантов в  гене  MMAB  — указанные формы являются чувствительными к терапии витамином В12, и метилмалоновая ацидемия, обусловленная дефицитом метилмалонил-КоА эпимеразы, вследствие патогенных вариантов в гене MCEE, при которой концентрация витамина В12 в плазме находится в пределах нормальных величин. Метилмалоновая ацидурия с гомоцистинурией включает формы заболевания: cblC (ген MMACHC), cblD (ген MMADHC), cblF, (ген LMBRD), cblJ (ген ABCD4); симптомы заболевания обычно проявляются в младенческом или раннем детском возрасте и включают различные неврологические отклонения, в том числе задержку развития, энцефалопатию, судороги, нарушение интеллектуального развития и нистагм; у большинства пациентов также наблюдается мегалобластная анемия; лабораторные исследования выявляют метилмалоновую ацидурию и гомоцистинурию. Клинические формы заболевания. Классическая неонатальная форма ММА обычно начинается на первой неделе жизни с возникновения острой метаболической декомпенсации в виде появления неукротимой рвоты, обезвоживания, отрицательной весовой кривой, колебаний температуры, неврологических нарушений — мышечной гипотонии/гипертонии, повышенной возбудимости, эпилептических приступов, прогрессирующей сонливости вплоть до комы. Иногда в неонатальном периоде у пациентов с частичным дефицитом cblA, или cblB клинические симптомы манифестируют изолированным почечно-тубулярным ацидозом или развитием хронической почечной недостаточности. При лабораторном исследовании выявляется выраженный метаболический ацидоз, гиперкетонемия, гипераммониемия, иногда транзиторные нарушения в виде тромбоцитопении, нейтропении, анемии. При младенческой форме заболевание проявляется метаболическими кризами, которые провоцируются приемом большого количества белковой пищи, ОРВИ, кишечными инфекциями и другими факторами, активирующими процессы катаболизма. Ранними признаками метаболического криза являются вялость, сонливость или раздражительность, отказ от еды, рвота. Неврологические расстройства прогрессируют вплоть до сопора или комы, которые могут привести к летальному исходу. Тяжесть состояния, главным образом, определяется выраженным метаболическим кетоацидозом, гипераммониемией, в ряде случаев — гипогликемией. У большинства пациентов с ММА выявляется задержка физического и психомоторного развития, частыми проявлениями ММА являются экстрапирамидная симптоматика (хорея, тремор, тики, баллизм и др.), инсультоподобные эпизоды. Интеллектуальные нарушения, в большинстве случаев, наблюдаются при тяжелых формах ММА. У 50% детей развивается эпилептический синдром: тонико-клонические судороги, абсансы, миоклонии. У 20-30% пациентов наблюдается дилатационная или гипертрофическая кардиомиопатия, нарушения ритма сердца — удлиненный интервал QT. Также описан острый панкреатит, атрофия зрительных нервов, эритематозный дерматит. Поздняя (подростковая и взрослая) форма. У пациентов старшего возраста развивается микроцефалия, умственная отсталость, симптоматическая эпилепсия, резистентная к проводимой фармакотерапии, спастический тетрапарез, экстрапирамидные нарушения. Возможно развитие внутричерепных кровоизлияний. У ряда пациентов отмечается прогрессирующее снижение зрения вплоть до слепоты. У некоторых пациентов отмечается гепатомегалия при нормальном уровне печеночных ферментов, возможно развитие острого геморрагического панкреатита у взрослых, особенно при В12-резистентной форме. Имеются сообщения о нарушении функций почек по типу почечного тубулярного ацидоза с повышением уровня мочевой кислоты, что нередко приводит к развитию уратной дисметаболической нефропатии и почечной недостаточности.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП, болезнь Мошковица) – это системная форма тромботической микроангиопатии, редкое жизнеугрожающее заболевание, характеризующееся неиммунной тромбоцитопенией потребления, возникающей вследствие тромбообразования в сосудах микроциркуляторного русла, неиммунной микроангиопатической гемолитической анемией, лихорадкой, почечной недостаточностью и неврологическими нарушениями. Причиной ТТП является недостаток активности ADAMTS13, который может быть обусловлен либо наличием ингибирующих аутоантител к ADAMTS-13, либо патогенными вариантами в гене ADAMTS13. Диагноз ТТП подтверждается при активности ADAMTS13 в плазме менее 10%. Врожденная форма заболевания (синдром Апшоу-Шульман) выявляется в 2,7% случаев, приобретенная форма ТТП (иммунноопосредованная) - в 97,3%. Врожденная форма ТТП обычно манифестирует в неонатальном периоде тромбоцитопенией, анемией и желтухой. После обменных переливаний крови, трансфузий плазмы ремиссия может быть достигнута на длительный срок, а рецидивы заболевания провоцируются вакцинацией, инфекцией, хирургическими вмешательствами и т.д. Встречается хроническая рецидивирующая форма заболевания, при которой рецидивы возникают каждые 3-4 недели.