ADAMTS13 – металлопротеаза, расщепляющая сверхкрупные мультимеры фактора Виллебранда (vWF, ФВ). ADAMTS13 является диагностическим маркером тромботической тромбоцитопенической пурпуры. Его роль в системе коагуляции связана с воздействием на фактор Виллебранда.
Фактора Виллебранда – ключевой компонент гемостаза. Две основные функции фактора Виллебранда: 1) в результате контакта с субэндотелиальными структурами (коллагеном) при повреждении сосудов ФВ меняет свою конформацию и связывается с тромбоцитами, индуцируя их адгезию и агрегацию в месте повреждения и формирование тромба; 2) ФВ переносит в крови фактор свертывания VIII, защищая его от инактивации. Нарушение этих функций при дефиците ФВ ведет к патологии гемостаза и склонности к кровотечениям.
Мультимер ФВ синтезируется эндотелиальными клетками и высвобождается N-концом во внеклеточное пространство, оставаясь С-концом связанным с мембраной эндотелиальной клетки. Отщепленные фрагменты мультимера ФВ тоже обладают адгезивными свойствами, причем активность ФВ тем выше, чем больше мономеров включено в его состав. ADAMTS-13 способна отщеплять фрагменты ФВ как от трансмембранной, так и от плазменной формы мультимера. Таким образом, ADAMTS-13 необходима, во-первых для высвобождения vWF в плазму, а во-вторых для регулирования его чрезмерной активности.
Недостаток активности ADAMTS-13 приводит к тяжелому заболеванию – тромботической тромбоцитопенической пурпуре. В этом случае мультимеры ФВ остаются заякоренными на мембране эндотелиальной клетки, а концентрация в ФВ в плазме остается низкой. В свою очередь тромбоциты адгезируются на этих «заякоренных» мультимерах ФВ, и в результате в неповрежденном сосуде развивается локальный тромб.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП, болезнь Мошковица) – редкое жизнеугрожающее заболевание, характеризующееся неиммунной микроангиопатической гемолитической анемией, неиммунной тромбоцитопенией потребления, лихорадкой, почечной недостаточностью и неврологическими нарушениями. Недостаток активности ADAMTS13 может быть обусловлен либо мутацией в активном центре, либо наличием аутоантител, эти антитела называют ингибитором ADAMTS-13. В соответствии с этим ТТП подразделяется на врожденную формы (синдром Апшоу–Шульмана) и иммунноопосредованную. ТТП – довольно редкий синдром (частота 4-6:1,000,000 человек), однако без своевременной диагностики и лечения он приводит к летальному исходу в 95% случаев.
Диагноз ТТП подтверждается при активности ADAMTS13 в плазме менее 10%. Образцы плазмы на исследование активности ADAMTS13 должны быть взяты до начала трансфузий плазмы либо плазмообмена. Диагностика ТТП остаётся весьма затруднительной, поскольку только по концентрации ADAMTS13 сложно поставить диагноз. Значительно повышает достоверность диагностики определение функциональной активности ADAMTS-13 иммунофлуоресцентным методом. В образцах с низкой активностью ADAMTS-13 имеет смысл определить антитела к этой протеиназе, чтобы выявить причину данной патологии (врожденная или приобретенная форма). При подозрении на врождённую форму необходимо тестирование на наличие мутаций гена ADAMTS13.
Использованная литература:
1. Галстян Г.М., Клебанова Е.Е. Диагностика тромботической тромбоцитопенической пурпуры // Терапевтический архив. - 2020. - Т. 92. - №12. - C. 207-217. doi:
10.26442/00403660.2020.12.200508
2. Silvia Ferrari, Hanspeter Rottensteiner, Friedrich Scheiflinger, Chapter 268 - ADAMTS13: von Willebrand Factor-Cleaving Protease, Editor(s): Neil D. Rawlings, Guy Salvesen, Handbook of Proteolytic Enzymes (Third Edition), Academic Press, 2013, Pages 1199-1206, ISBN 9780123822192,
https://doi.org/10.1016/B978-0-12-382219-2.00268-4
4. Halkidis K, Zheng XL. ADAMTS13 conformations and mechanism of inhibition in immune thrombotic thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost. 2022 Oct;20(10):2197-2203. doi:
10.1111/jth.15822
5. Bettoni, Serena (2017). Interaction Between the Metalloprotease ADAMTS-13 and the Proteins of the Alternative Pathway of the Complement System. PhD thesis The Open University. DOI:
https://doi.org/10.21954/ou.ro.0000c453
6. Robert Schneidewend, Narendranath Epperla, Kenneth D. Friedman, Chapter 134 - Thrombotic Thrombocytopenic Purpura and the Hemolytic Uremic Syndromes, Editor(s): Ronald Hoffman, Edward J. Benz, Leslie E. Silberstein, Helen E. Heslop, Jeffrey I. Weitz, John Anastasi, Mohamed E. Salama, Syed Ali Abutalib, Hematology (Seventh Edition), Elsevier, 2018, Pages 1984-2000, ISBN 9780323357623,
https://doi.org/10.1016/B978-0-323-35762-3.00134-7 .