Комплексное молекулярно-генетическое исследование при немелкоклеточном раке легкого (транслокации генов ALK, ROS1, утрата 14 экзона гена MET)

Рак легкого является наиболее распространенной причиной смертности от злокачественных новообразований. Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) составляет до 85% всех случаев рака легкого. Патогенез НМРЛ представляет собой сложный многоступенчатый процесс, включающий в себя генетические аберрации, активацию сигнальных путей роста клеток и ингибирование их супрессоров. Рак легкого характеризуется значительной генетической гетерогенностью.

В настоящее время действующие национальные и международные руководства по обследованию и лечению больных НМРЛ рекомендуют тестирование на онкогенные мишени, такие как мутации EGFR, ALK, ROS1, BRAF, KRAS, RET, MET, HER2. В клинической практике применяется целый ряд таргетных препаратов для лечения рака легкого, показанием к применению которых являются специфические генетические аберрации.

Хромосомные перестройки с участием гена ALK обнаруживаются примерно в 5% случаев НМРЛ. Транслокация гена ALK представляет собой парацентрическую инверсию короткого плеча 2-й хромосомы, приводящую примерно в 95% случаев к образованию химерного онкогена EML4/ALK. Описано как минимум 15 различных вариантов транслокации EML4/ALK. Еще в 5% случаев транслокация возникает с участием других генов. Опухоли с транслокацией EML4-ALK обладают типичными характеристиками: отсутствие курения в анамнезе (67%), молодой возраст, гистологически представлены ацинарной аденокарциномой (более 94%), как правило, отсутствие конкурирующих мутаций (EGFR, KRAS, BRAF, PIK3CA). Всем пациентам с местно-распространенным и метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ рекомендовано определение наличия транслокации ALK для возможности назначения таргетной терапии. Пациенты с транслокацией EML4-ALK и отрицательным статусом по EGFR-мутации демонстрируют хороший ответ на проводимую терапию препаратами алектиниб, кризотиниб или церитиниб, зарегистрированными ингибиторами тирозинкиназы ALK. При наличии точечных мутаций в ALK гене или сопутствующей активирующей аберрации EGFR гена, ответ на терапии резко снижается.

Ген ROS1 представляет собой протоонкоген, который имеют высокую степень сходства с ALK1. Транслокация приводит к слиянию части ROS1, которая включает полный домен тирозинкиназы, с одним из белков-партнеров. Транслокация CD74-ROS1 - наиболее распространенный вариант слияния  (40–45% среди всех транслокаций с участием ROS1). Распространенность транслокации CD74-ROS1 при НМРЛ составляет 1,7-2 %. Чаще всего она выявляется у молодых некурильщиков, чаще у женщин, имеют гистологическую картину аденокарциномы. Выявление транслокации ROS1 рекомендовано всем пациентам с местно-распространенным и метастатическим НМРЛ для определения возможности применения таргетной терапии ингибиторами тирозинкиназы ROS1. У пациентов с ROS1-ассоциированным раком легкого отмечается высокая чувствительность к ингибиторам тирозинкиназ кризотинибу, церитинибу, лорлатинибу, энтректинибу. Исследование на ROS1 проводят после получения отрицательного результата по мутациям EGFR и ALK.

Ген MET является протоонкогеном и кодирует тирозинкиназный рецептор, в норме экспрессируемый эпителиальными клетками. Аберрации MET встречаются при НМРЛ и некоторых других опухолях и включают в себя мутации с утратой 14-го экзона (МЕТex14), амплификацию и гиперэкспрессию белка, реаранжировку. Мутация с утратой 14 экзона МЕТ встречается с частотой 3–4%, амплификация гена МЕТ – в 2–4% случаев НМРЛ. Мутации METex14 выявляются в 3–4% образцов аденокарцином, а также примерно у 1–2% пациентов с другими гистологическими вариантами НМРЛ: плоскоклеточный рак легкого и саркоматоидная карцинома легкого (последний вариант - очень агрессивная и рефрактерная к лечению форма НМРЛ; до 20–30% саркоматоидных карцином имеют подобный генетический дефект). Мутации METex14 чаще обнаруживаются у некурящих пожилых женщин. Мутации METex14 являются взаимоисключающими с другими драйверами рака легкого (такими как мутации KRAS, EGFR и ERBB2, реаранжировки с участием ALK, ROS1 или RET). Однако изменения METex14 могут сочетаться с амплификацией MET и MDM2. Капматиниб является препаратом, одобренным для лечения взрослых пациентов старше 18 лет с метастатическим НМРЛ с утратой 14-го экзона гена МЕТ.