Молекулярно-генетическое исследование копийности хромосом 1p, 3, 6 и 8 при увеальной меланоме

Увеальная меланома (УМ) — опухоль нейроэктодермального происхождения, развивающаяся из меланоцитов увеального тракта (хориоидеи, цилиарного тела, радужки). Это редкий подтип (3,7–5% всех типов меланомы), возникающий в результате злокачественной трансформации меланоцитов сосудистой оболочки глазного яблока. В России заболеваемость УМ колеблется от 6,23 до 8 случаев на 1 млн. взрослого населения. У 50% пациентов в разные сроки независимо от метода лечения первичной опухоли развивается метастатическая болезнь.

В соответствии с клиническими стандартами МЗ РФ [1], рекомендуется выполнение молекулярного профилирования опухоли для определения индивидуального риска прогрессирования и прогноза с целью определения сроков и объемов динамического наблюдения после первичного лечения. Проведение молекулярно-генетического тестирования может также быть целесообразно для верификации гистогенеза метастатического очага.

При УМ встречаются различные генетические нарушения, среди которых можно выделить мутации генов-драйверов и генов-модификаторов. Драйверные мутации в генах GNAQ и GNA11, выявляемые в подавляющем большинстве образцов УМ, не влияют на прогноз заболевания. В то же время наличие генов-модификаторов существенно коррелирует с риском развития метастазирования при данной патологии.

К генетическим нарушениям при УМ относят изменения в генах BAP1, EIF1AX и SF3B1, а также цитогенетические аберрации – сбой копийности хромосом 1, 3, 6 и 8 или их крупных регионов. Часть из них легла в основу построения прогностических классификаций, таких как GEP-профилирование (количественный анализ экспрессии генов, gene expression profiling), классификации B. Royer-Bertrand и соавт. и A. G. Robertson и соавт., а также многоуровневая классификация The Cancer Genome Atlas (TCGA).

Частота встречаемости некоторых молекулярных нарушений при УМ составляет: моносомия хромосомы 3 – 52,2 % (полная – 37,3 %, частичная – 14,9 %), потеря гетерозиготности в хромосоме 1р – 29,1 %, в хромосоме 8р – 20,0 %; метилирование гена RASSF1A – 23,9 %, мутации в генах GNAQ/ GNA11 – 90,0%. Доказано, что моносомии хромосомы 3 значительно снижает выживаемость пациентов УМ (до 46,8%).

«Драйверные» мутации в «горячих точках» генов BRAF, NRAS и KIT, характерные для меланомы кожи и слизистых оболочек, при УМ практически не встречаются. Тестирование образцов ткани УМ на мутации в генах BRAF, NRAS и KIT представляется нецелесообразным.

Небольшой процент случаев УМ (не более 3%) ассоциирован с наследственной предрасположенностью. Чаще всего наследственная (семейная) форма УМ является одной из манифестаций так называемого TPS-синдрома, вызываемого герминальными мутациями в гене BAP1 (около 2% всех увеальных меланом); описаны также единичные случаи УМ при герминальных мутациях в гене MBD4 и при синдроме Линча. Тестирование пациентов с УМ на герминальные мутации целесообразно только при подозрении на наследственный характер заболевания (возраст пациента до 45 лет и/или билатеральная УМ и/или первично-множественные злокачественные опухоли и/или отягощенный семейный анамнез).