Фармакогенетическое исследования для назначения тиопуринов (азатиоприн и меркаптопурин)

В клинической практике используются три препарата из класса тиопуринов: азатиоприн (пролекарство меркаптопурина), меркаптопурин и тиогуанин. Хотя все три препарата обладают схожими фармакологическими эффектами, меркаптопурин и азатиоприн обычно применяют при доброкачественных иммунологических нарушениях, меркаптопурин – при лимфоидных злокачественных новообразованиях, а тиогуанин – при миелоидных лейкозах. Терапия тиопуринами ассоциирована с множеством дозозависимых побочных эффектов: миелотоксичность, гепатотоксичность, сыпь, алопеция, артралгия, тошнота, диарея.  

Тиопурины являются пролекарствами и нуждаются в метаболическом превращении в активные соединения – тиогуаниновые нуклеотиды, которые в свою очередь способны встраиваться в РНК и ДНК клеток. Тиопуринметилтрансфераза (TPMT) – один из ключевых ферментов метаболизма тиопуринов. Посредством S-метилирования этот фермент осуществляет основной путь инактивации тиопуринов в гемопоэтических клетках. В ряде исследований было выявлено, что у носителей определенных аллелей гена TPMT тиопурин-S-метилтрансфераза неактивна или ее активность низкая, что приводит к повышению концентрации одного из активных метаболитов меркаптопурина - 6-тиогуанинового нуклеотида в сыворотке крови и тем самым может вызвать развитие тяжелой миелосупрессии (супрессии костного мозга).  

Пациенты, несущие два нефункциональных аллеля TPMT (низкий уровень активности TPMT) подвержены высокому риску жизнеугрожающей миелосупрессии из-за очень высоких концентраций тиогуаниновых нуклеотидов при назначении стандартных доз меркаптопурина. Согласно рекомендациям CPIC, в этом случае при доброкачественных заболеваниях рекомендовано рассмотреть альтернативную терапию иммунодепрессантами, не относящимися к группе тиопуринов. При злокачественных новообразованиях рекомендовано начать со значительно сниженных доз (уменьшить суточную дозу в 10 раз, уменьшить частоту применения до 3 раз/нед. вместо ежедневной). «Сниженный уровень активности TPMT» - рекомендовано начать терапию с уменьшенных доз (30–80% от рекомендованной дозы для азатиоприна и меркаптопурина; 50–80% от стандартной дозы тиогуанина).