Фармакогенетика эффективности назначения клопидогрела

Клопидогрел - один из наиболее широко применяемых в настоящее время в мире антиагрегантов, он необратимо ингибирует рецептор аденозиндифосфата (ADP, кодируемый геном P2RY12) на тромбоцитах, что в свою очередь ингибирует фибриногеновый рецептор (GP IIb/IIIa, кодируемый геном ITGB3). Таким образом, ингибируется агрегация тромбоцитов на протяжении всей их жизни (~10 дней). Клопидогрел является одним из компонентов двойной антитромбоцитарной терапии, которая обязательна у больных, перенесших все виды острого коронарного синдрома (ОКС), вне зависимости от тактики ведения, а также у пациентов, которым выполнялось плановое чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Несмотря на доступность новых и более сильных препаратов (например, прасугрела и тикагрелора), клопидогрел остается наиболее часто назначаемым антиагрегантным препаратом в США при ОКС и ЧКВ.

Клопидогрел является пролекарством, которому требуется печеночная биотрансформация для образования активного метаболита. Превращение клопидогрела в его активный метаболит требует двух последовательных окислительных реакций с участием нескольких ферментов CYP450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5). Однако на обеих стадиях наибольший вклад среди всех этих ферментов вносит CYP2C19.

К ведущим генетическим факторам, влияющим на антиагрегантный эффект клопидогрела, относят однонуклеотидные полиморфизмы в гене CYP2С19. Носителей аллельных вариантов CYP2С19*2 и CYP2С19*3 относят к категории «сниженный уровень активности фермента CYP2C19» или «низкий уровень активности фермента CYP2C19», клинически это сопряжено с высокими рисками тромбозов при лечении пациентов с ОКС и назначении двойной антиагрегантной терапии при выполнении ЧКВ. На фоне низкой эффективности терапии суточная доза клопидогрела может быть увеличена либо (если отсутствуют специфические противопоказания) предпочтительным будет использование иных антагонистов рецепторов P2Y12. Частота носительства вышеперечисленных аллелей со сниженной функциональной активностью в гене CYP2С19 в популяции РФ составляет около 20%, среди которых гомозиготы составляют около 2%.

В соответствии с рекомендациями CPIC показано использование альтернативной терапии (прасугрел, тикагрелор) у пациентов из групп «сниженный уровень активности фермента CYP2C19», «низкий уровень активности фермента CYP2C19» (рекомендации касаются пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями). Также имеются рекомендации по использованию клопидогрела у пациентов с ишемическим инсультом головного мозга и транзиторными ишемическими атаками.