Молекулярно-генетическое исследование гена DPYD для предсказания токсичности химиотерапии

Ген DPYD кодирует фермент дигидропиримидин дегидрогеназу (DPD, DPYD), который является ключевым звеном трехступенчатого метаболизма фторпиримидинов. Фторпиримидины (5-фторурацил (5-ФУ), капецитабин) используется в химиотерапии онкологических заболеваний: колоректального рака, рака желудка, молочной железы, яичников, печени и др. Перед началом лечения фторпиримидинами рекомендуется проведение скрининга на дефицит DPYD. При частичном или полном дефиците фермента DPYD пациент находится в группе повышенного риска развития тяжелых токсических реакций. Частичный дефицит DPYD встречается у 3-5% пациентов. Полный дефицит DPYD встречается редко – примерно у 0.01–0.5% представителей белой европеоидной расы.

Ген DPYD отличается высоким полиморфизмом. Известно более 20 различных аберраций, которые ассоциированы с пониженной активностью фермента DPYD.

До 50 % случаев недостаточности фермента связано с полиморфизмом c.1905+11G>A (аллель DPYD*2A). Этот полиморфизм встречается у 1–2 % европейцев, с ним связывают около 25% случаев тяжелой непереносимости 5-ФУ. Примерно с такой же частотой встречается полиморфизм 2846A>T , вызывающий замену Asp949Val и резкое снижение активности DPYD.

На сегодняшний день в клинической практике перед первым введением фторпиримидинов рекомендуется скрининг по крайней мере на четыре варианта гена DPYD:

• c.1905+11G>A (DPYD*2A),

• две миссенс-мутации, c.1679T> G (DPYD*13) и c.2846A>T,

• вариант интрона (HapB3) c.1129–5923С>G, c.1236G>А.

При выявлении этих вариантов рекомендуется двухкратное снижение дозы 5-ФУ и его аналогов или использование альтернативных схем лечения. При носительстве двух вариантных аллелей эти препараты полностью противопоказаны.

В случае гомозиготного дефицита DPYD рекомендуется полный отказ от 5‑фторурацила, в случае гетерозиготного – снижение дозы по меньшей мере на 50%. В то же время высокий уровень экспрессии DPYD ассоциирован с плохим исходом у пациентов с IV стадией колоректального рака.

Ассоциации CPIC и ESMO рекомендуют проводить генотипирование DPYD до назначения терапии для выбора дозировки препаратов 5-фторурацил и капецитабин и режима полихимиотерапии. Таким образом, в ходе молекулярно-генетического исследования лечащий врач получит информацию о генетически детерминированных особенностях метаболизма препаратов на основе фторпиримидинов для каждого конкретного пациента и сможет обеспечить персонализированный подход, который предполагает индивидуальный выбор лекарственных средств и их доз, обеспечивающий максимально эффективную и безопасную фармакотерапию.