- Рекомендовано всем пациентам с раком тела матки для молекулярной классификации заболевания с целью персонализации лечения;
- Рекомендовано определение микросателлитной нестабильности всем пациентам с рецидивирующим и метастатическим раком тела матки для определения показаний к назначению иммунотерапии анти-PD1 антителами.
Согласно классификации The Cancer Genome Atlas (TCGA) выделяют четыре основных молекулярных подтипа рака тела матки (рака эндометрия, карциномы эндометрия) с различным клиническим прогнозом:
- c мутациями POLE (ультрамутированные опухоли) – 7-12%
- с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (гипермутированные опухоли) – 28%
- с низким уровнем копийности (могут быть ассоциированы с аберрациями PI3K и WNT / неспецифический молекулярный профиль) – 39%
- с высоким уровнем копийности (ассоциированы с мутациями TP53)– 26%
На основании этой классификации группой ESMO в 2022 г. был предложен диагностический алгоритм молекулярной классификации рака тела матки, определяющий прогноз и терапевтическую тактику [2]. Ранее были разработаны похожие классификационные алгоритмы TransPORTEC и ProMisE.
Мутации в гене POLE при раке тела матки
Мутации в гене POLE обнаружены в 7-12 % случаев рака тела матки. В норме экзонуклеазный домен ДНК-полимеразы эпсилон (POLE) отвечает за выявление и корректировку ошибок репликации. В результате миссенс-мутаций в гене POLE данная функция нарушается, что приводит к формированию ультрамутированного фенотипа, характеризующегося крайне высоким уровнем соматических мутаций (>100 на мегабазу). Это приводит к увеличению продукции «неоантигенов», т.е. опухоль-специфических пептидов, которые могут распознаваться иммунной системой как чужеродные, превращая опухолевые клетки в мишени и, как следствие, активации иммунной системы. Это вызывает увеличение количества лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, в основном CD8+ T-клеток, чем можно объяснить улучшенный прогноз этих опухолей и потенциальную эффективность иммунотерапии.
Подгруппа POLE состоит из эндометриоидных карцином низкой и высокой степени злокачественности. Важно отметить, что POLE-ассоциированный рак тела матки характеризуется благоприятным прогнозом, в частности редким рецидивированием. Опухоли с мутацией POLE демонстрируют наиболее благоприятный прогноз даже при гистологии эндометриоидной карциномы G3, обычно связанной с более агрессивным характером опухоли. Данный парадокс, возникший между агрессивными гистопатологическими особенностями опухоли и высокими показателями выживаемости, может частично объясняться высокой неоантигенной нагрузкой и богатым иммунным микроокружением данного типа опухолей.
Микросателлитная нестабильность (MSI) при раке тела матки
Микросателлиты представляют собой короткие некодирующие последовательности ДНК длиной 1–6 нуклеотидов, повторяющиеся до несколько десятков раз. Микросателлитная нестабильность представляет собой молекулярный фенотип дефектной системы репарации ошибочно спаренных нуклеотидов (dMMR). Это приводит к повышенной частоте возникновения мутаций в геноме. Накопление генетических аберраций в генах, ассоциированных с опухолью, является критически важным шагом в злокачественной трансформации.
MSI обнаруживается примерно в 20-30% случаев рака эндометрия. Наличие MSI ассоциировано с более молодым возрастом (<60), а также наличием таких клинико-патологических характеристик, как эндометриоидная аденокарцинома, глубина инвазии в миометрий, инвазия в лимфоваскулярное пространство, низкая степень дифференцировки опухоли и лимфоцитарная инфильтрация. Для опухолей с MSI характерны мутации PTEN, PIK3CA и PIK3R1. Опухоли с микросателлитной нестабильностью имеют промежуточный прогноз, но могут быть связаны с генетической предрасположенностью к раку другой локализации.
Международное общество гинекологической патологии (ISGYP) рекомендовало определение статуса MSI во всех случаях рака эндометрия, независимо от возраста. Исследование уровня микросателлитной нестабильности включено в рекомендации NCCN и ESMO, что обусловлено доказательством наличия клинического ответа на применение пембролизумаба (ингибитора PD-1) у пациентов данной группы. Важность выявления MSI у пациенток с раком тела матки связано также с возможностью наличия у них синдрома Линча, вызываемого герминальными мутациями генов системы репарации неспаренных оснований ДНК.
Согласно рекомендациям ESMO 2019 г., для выявления микросателлитной нестабильности проводится оценка изменения длины 5 мононуклеотидных маркеров: BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24, NR-26.
1) Abu-Rustum N, Yashar C, Arend R et al. Uterine Neoplasms, Version 1.2023, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2023 Feb;21(2):181-209. doi: 10.6004/jnccn.2023.0006
2) Oaknin A, Bosse TJ, Creutzberg CL et al. Endometrial cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022 Sep;33(9):860-877. doi: 10.1016/j.annonc.2022.05.009
3) Luchini C, Bibeau F, Ligtenberg MJL et al. ESMO recommendations on microsatellite instability testing for immunotherapy in cancer, and its relationship with PD-1/PD-L1 expression and tumour mutational burden: a systematic review-based approach. Ann Oncol. 2019 Aug 1;30(8):1232-1243. doi: 10.1093/annonc/mdz116
4) Вторушин С.В., Малых Р.Д. Современные предпосылки для молекулярно-генетической классификации рака эндометрия. Архив патологии. 2017;79(3):57‑62.
5) Королева Е.И., Мусаелян А.А., Назаров В.Д., Лапин С.В., Воробьев С.Л., Шарова О.Л., Козорезова Е.С., Кораблина И.М., Эмануэль В.Л., Орлов C.В. Молекулярно-генетические особенности рака эндометрия и их взаимосвязь с клинико-морфологическими характеристиками. Молекулярная медицина, 2022; (3): 34-40
6) Мусаелян А.А., Назаров В.Д., Будникова А.С., Лапин С.В., Воробьев С.Л., Эмануэль В.Л., Захаренко А.А., Орлов С.В. Клинико-морфологический портрет опухолей с микросателлитной нестабильностью. Успехи молекулярной онкологии. 2021;8(2):52-59.