Молекулярно-генетическое исследование при раке тела матки: мутации в гене POLE, микросателлитная нестабильность

Согласно классификации The Cancer Genome Atlas (TCGA) выделяют четыре основных молекулярных подтипа рака тела матки (рака эндометрия, карциномы эндометрия) с различным клиническим прогнозом:

• c мутациями POLE (ультрамутированные опухоли) – 7-12%
• с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (гипермутированные опухоли) – 28%
• с низким уровнем копийности (могут быть ассоциированы с аберрациями PI3K и WNT / неспецифический молекулярный профиль) – 39%
• с высоким уровнем копийности (ассоциированы с мутациями TP53)– 26%

На основании этой классификации группой ESMO в 2022 г. был предложен диагностический алгоритм молекулярной классификации рака тела матки, определяющий прогноз и терапевтическую тактику [2]. Ранее были разработаны похожие классификационные алгоритмы TransPORTEC и ProMisE.

Мутации в гене POLE при раке тела матки

Мутации в гене POLE обнаружены в 7-12 % случаев рака тела матки. В норме экзонуклеазный домен ДНК-полимеразы эпсилон (POLE) отвечает за выявление и корректировку ошибок репликации. В результате миссенс-мутаций в гене POLE данная функция нарушается, что приводит к формированию ультрамутированного фенотипа, характеризующегося крайне высоким уровнем соматических мутаций (>100 на мегабазу). Это приводит к увеличению продукции «неоантигенов», т.е. опухоль-специфических пептидов, которые могут распознаваться иммунной системой как чужеродные, превращая опухолевые клетки в мишени и, как следствие, активации иммунной системы. Это вызывает увеличение количества лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, в основном CD8+ T-клеток, чем можно объяснить улучшенный прогноз этих опухолей и потенциальную эффективность иммунотерапии.

Подгруппа POLE состоит из эндометриоидных карцином низкой и высокой степени злокачественности. Важно отметить, что POLE-ассоциированный рак тела матки характеризуется благоприятным прогнозом, в частности редким рецидивированием. Опухоли с мутацией POLE демонстрируют наиболее благоприятный прогноз даже при гистологии эндометриоидной карциномы G3, обычно связанной с более агрессивным характером опухоли. Данный парадокс, возникший между агрессивными гистопатологическими особенностями опухоли и высокими показателями выживаемости, может частично объясняться высокой неоантигенной нагрузкой и богатым иммунным микроокружением данного типа опухолей.

Микросателлитная нестабильность (MSI) при раке тела матки

Микросателлиты представляют собой короткие некодирующие последовательности ДНК длиной 1–6 нуклеотидов, повторяющиеся до несколько десятков раз. Микросателлитная нестабильность представляет собой молекулярный фенотип дефектной системы репарации ошибочно спаренных нуклеотидов (dMMR). Это приводит к повышенной частоте возникновения мутаций в геноме. Накопление генетических аберраций в генах, ассоциированных с опухолью, является критически важным шагом в злокачественной трансформации.

MSI обнаруживается примерно в 20-30% случаев рака эндометрия. Наличие MSI ассоциировано с более молодым возрастом (<60), а также наличием таких клинико-патологических характеристик, как эндометриоидная аденокарцинома, глубина инвазии в миометрий, инвазия в лимфоваскулярное пространство, низкая степень дифференцировки опухоли и лимфоцитарная инфильтрация. Для опухолей с MSI характерны мутации PTEN, PIK3CA и PIK3R1. Опухоли с микросателлитной нестабильностью имеют промежуточный прогноз, но могут быть связаны с генетической предрасположенностью к раку другой локализации.

Международное общество гинекологической патологии (ISGYP) рекомендовало определение статуса MSI во всех случаях рака эндометрия, независимо от возраста. Исследование уровня микросателлитной нестабильности включено в рекомендации NCCN и ESMO, что обусловлено доказательством наличия клинического ответа на применение пембролизумаба (ингибитора PD-1) у пациентов данной группы. Важность выявления MSI у пациенток с раком тела матки связано также с возможностью наличия у них синдрома Линча, вызываемого герминальными мутациями генов системы репарации неспаренных оснований ДНК.

Согласно рекомендациям ESMO 2019 г., для выявления микросателлитной нестабильности проводится оценка изменения длины 5 мононуклеотидных маркеров: BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24, NR-26.