Молекулярно-генетическое исследование при гастроинтестинальных стромальных опухолях и меланоме (экзоны 9,11,13,17 гена c-KIT)

Тест выявляет мутации только в гене c-KIT. Доступно комплексное исследование c-KIT и PDGFRA, предусмотренное клиническими рекомендациями при ГИСО. 

Протоонкоген c-KIT расположен в области длинного плеча хромосомы 4 и кодирует рецептор KIT, принадлежащий к семейству тирозинкиназных рецепторов. В норме KIT активируется лигандом SCF, который связывается с рецептором и активирует его, инициируя передачу сигналов по нижележащим путям, в частности PI3K/AKT, MAPK, JAK/STAT. В некоторых типах опухолей, в частности гастроинтестинальных стромальных опухолях и меланомах, соматические активирующие мутации KIT обуславливают его конститутивную лиганд-независимую активность. Это приводит к уклонению от апоптоза и к индукции клеточной миграции и пролиферации. 

Мутации гена c-KIT при гастроинтестинальных стромальных опухолях (ГИСО).

Мутации в гене c-KIT встречаются в 85% случаев ГИСО. Около 70% мутаций обнаруживается в 11–м экзоне, мутации в 9-м экзоне встречаются в 12-15% случаев. При мутациях в 9-м и 11–м экзонах гена KIT показана таргетная терапия иматинибом.

Делеции в районе Lys550 – Glu561 KIT связаны с плохим клиническим прогнозом. Точечные замены (missense-мутации) в 11-м экзоне KIT ассоциированы с более благоприятным прогнозом. Дупликации в 11-м экзоне KIT – относительно редкие мутации, они встречаются чаще всего в стромальных опухолях желудка и связаны с благоприятным прогнозом. Дупликации в 9-м экзоне KIT (Ala502–Tyr503), как правило, встречаются в стромальных опухолях тонкой кишки и очень редко в стромальных опухолях желудка. Большинство стромальных опухолей тонкой кишки с такими мутациями имеют высокую степень злокачественности и связаны с плохим прогнозом.

Мутации в экзонах 13 и 17 встречаются редко (1-2%) и ассоциированы с высокой степенью злокачественности опухоли, отсутствием ответа на терапию иматинибом и плохим прогнозом.

Согласно отечественным рекомендациям, при ГИСО рекомендуется молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене c-KIT (экзоны 9,11,13 и 17) и PDGFRА (12, 14 и 18) в опухоли в биопсийном и/или операционном материале при негативных ИГХ исследованиях на экспрессию CD117 и/или DOG1, что подтверждает диагноз ГИСО. Учитывая, что анализ мутационного статуса имеет прогностическое и предиктивное значение, генетическое исследование является стандартом обследования пациентов с ГИСО. При отсутствии мутаций генов C-KIT, PDGFRA показано ИГХ определение экспрессии субъединицы В сукцинатдегидрогеназы (SDHB) в опухоли иммуногистохимическим методом.

Мутации гена c-KIT при меланоме

Мутации в гене c-Kit наблюдаются в 10-15% случаев меланом слизистых оболочек и акральных лентигинозных меланом (локализуется на дистальных участках конечностей - коже кистей и стоп, в области ногтевого ложа и проксимального околоногтевого валика), а также в 2-3% случаев меланомы кожи, возникшей в результате хронического солнечного воздействия. К наиболее частым мутациям KIT при меланоме относятся L576 (22%), K642 (9,9%), F483 (4%), V559 (4%).

Аберрации в гене KIT имеют различную чувствительность к ингибиторам KIT. Так, мутации в 11 и 13 экзонах (W557, V559, L576P, K642E) имеют наибольшую чувствительность. Мутации в 17 экзоне (например, D816H) имеют либо минимальный ответ, либо отсутствие чувствительности. 

Согласно отечественным рекомендациям по обследованию и лечению при меланоме III и IV стадии, при отсутствии BRAF-мутации возможно выполнение молекулярно-генетическое исследование мутаций в генах NRAS и KIT, что может повлиять на выбор тактики таргетной терапии.