Комплексное молекулярно-генетическое исследование при гастроинтестинальных стромальных опухолях (экзоны 9, 11, 13, 17 гена c-KIT и экзоны 14 и 18 гена PDGFRA)

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) — редкие мезенхимальные новообразования, средний показатель заболеваемости в мире составляет 1,0–1,5 случая на 100 тысяч человек в год. Наиболее часто опухоли локализуются в желудке (60%) и тонкой кишке (30%), а также в двенадцатиперстной и прямой кишке, редкие локализации — пищевод, ободочная кишка, большой сальник, брыжейка, забрюшинное пространство. Ключевым механизмом развития опухоли является мутация в гене C-KIT или PDGFRA, кодирующих тирозинкиназные рецепторы. 80% ГИСО имеют мутации в гене KIT (экзоны 9, 11, 13, 17), 3–18% – PDGFRA (экзоны 12, 14, 18). В 12–15% случаев ГИСО мутации в генах KIT и PDGFRA отсутствуют. С 2000 г. в лечении больных ГИСО успешно используется тирозинкиназный ингибитор KIT и PDGFRА иматиниб, однако есть ряд мутаций, при которых к нему есть резистентность.

Мутации в гене c-KIT встречаются в 80-85% случаев ГИСО. Около 70% мутаций обнаруживается в 11–м экзоне, мутации в 9-м экзоне встречаются в 12-15% случаев. При мутациях в 9-м и 11–м экзонах гена KIT показана таргетная терапия иматинибом. Делеции в районе Lys550 – Glu561 KIT связаны с плохим клиническим прогнозом. Точечные замены (missense-мутации) в 11-м экзоне KIT ассоциированы с более благоприятным прогнозом. Дупликации в 11-м экзоне KIT – относительно редкие мутации, они встречаются чаще всего в стромальных опухолях желудка и связаны с благоприятным прогнозом. Дупликации в 9-м экзоне KIT (Ala502–Tyr503), как правило, встречаются в стромальных опухолях тонкой кишки и очень редко в стромальных опухолях желудка. Большинство стромальных опухолей тонкой кишки с такими мутациями имеют высокую степень злокачественности и связаны с плохим прогнозом. Мутации в экзонах 13 и 17 c-KIT встречаются редко (1-2%) и ассоциированы с высокой степенью злокачественности опухоли, отсутствием ответа на терапию иматинибом и плохим прогнозом.

Мутации в гене PDGFRA встречаются в 3-18% случаев ГИСО. Наиболее часто встречаются мутации в экзоне 18, чаще всего - мутация D842V (62.6% всех мутаций в гене PDGFRA). Мутации в экзонах 12 и 14 встречаются в 1%–2% и <0.1% ГИСО, соответственно. Мутации, расположенные в 12 и 18 экзонах (за исключением мутации D842V), ассоциированы с чувствительностью опухоли к иматинибу.

Терапевтический эффект иматиниба зависит от мутационного статуса стромальных опухолей ЖКТ. Лучший терапевтический ответ препарата отмечается у больных с ГИСО с локализацией мутации в 11-м экзоне KIT (в 85% случаев отвечают на лечение), хуже – в стромальных опухолях с локализацией мутации в 9-м (48%) или 13-м экзонах KIT, а также 12- и 14-м экзонах PDGFRA. Первичная резистентность к иматинибу отмечается в ГИСО с мутациями в 17-м экзоне KIT или 18-м экзоне PDGFRA (Asp842Val). В процессе лечения иматинибом часто развиваются вторичные мутации в 13-м и17-м экзонах гена KIT, вызывающие резистентность к препарату.

Согласно отечественным рекомендациям, при ГИСО рекомендуется молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене c-KIT (экзоны 9,11,13 и 17) и PDGFRА (12, 14 и 18) в опухоли в биопсийном и/или операционном материале при негативных ИГХ исследованиях на экспрессию CD117 и/или DOG1, что подтверждает диагноз ГИСО. Учитывая, что анализ мутационного статуса имеет прогностическое и предиктивное значение, генетическое исследование является стандартом обследования пациентов с ГИСО. При отсутствии мутаций генов C-KIT, PDGFRA показано ИГХ определение экспрессии субъединицы В сукцинатдегидрогеназы (SDHB) в опухоли иммуногистохимическим методом.