Транслокация гена ALK представляет собой внутрихромосомную перестройку (парацентрическую инверсию) короткого плеча 2-й хромосомы, приводящую в 95% случаев к образованию химерного онкогена EML4/ALK. Описано как минимум 15 различных вариантов транслокации EML4/ALK. Еще в 5% случаев транслокация возникает с участием других генов.
Хромосомные перестройки с участием гена ALK обнаруживаются примерно в 5% случаев немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ).
ALK является рецептором-тирозинкиназы из семейства инсулин-зависимых рецепторов и передает сигналы через внутриклеточные пути RAS/RAF/MAPK1, PI3K/AKT и JAK3-STAT3. Онкогенный белок слияния EML4-ALK имеет конституционально активированный киназный домен. ALK попадает под влияние регулирующих последовательностей EML4, переходит в постоянно активное состояние, становится независимым от своих лигандов и передает сигнал, нарушая нормальную дифференцировку и апоптоз клетки.
Опухоли с транслокацией EML4-ALK обладают типичными характеристиками: отсутствие курения в анамнезе (67%), молодой возраст, гистологически представлены ацинарной аденокарциномой (более 94%), как правило, отсутствие конкурирующих мутаций (EGFR, KRAS, BRAF, PIK3CA). Вместе с тем, они могут и не иметь перечисленных выше характеристик.
Всем пациентам с местно-распространенным и метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ рекомендовано определение наличия транслокации ALK для возможности назначения таргетной терапии. Пациенты с транслокацией EML4-ALK и отрицательным статусом по EGFR-мутации демонстрируют хороший ответ на проводимую терапию препаратами алектиниб, кризотиниб или церитиниб, зарегистрированными ингибиторами тирозинкиназы ALK. При наличии точечных мутаций в ALK гене или сопутствующей активирующей аберрации EGFR гена, ответ на терапии резко снижается.
1) Злокачественное новообразование бронхов и легкого. Рекомендации МЗ РФ (взрослые). 2022 г
2) Cheon SY, Kwon S. Molecular Anatomy of the EML4-ALK Fusion Protein for the Development of Novel Anticancer Drugs. Int J Mol Sci. 2023 Mar 18;24(6):5821. doi: 10.3390/ijms24065821
3) Du X, Shao Y, Qin HF, Tai YH, Gao HJ. ALK-rearrangement in non-small-cell lung cancer (NSCLC). Thorac Cancer. 2018;9(4):423‐430. doi: 10.1111/1759-7714.12613
4) McCusker MG, Russo A, Scilla KA, et al How I treat ALK-positive non-small cell lung cancer ESMO Open 2019;4:e000524. doi: 10.1136/esmoopen-2019-000524
5) Лактионов К.К., Крутелева С.Ю., Реутова Е.В. Современные подходы к терапии ALK-позитивного немелкоклеточного рака легкого. Медицинский Совет. 2021;(4S):16-22.