Определение транслокаций генов NTRK1-3 в опухолевой ткани

Гены NTRK1, NTRK2 и NTRK3 кодируют 3 основных рецептора семейства тропомиозин-киназ: TrkA, TrkB и TrkC. Тропомиозин-рецепторные киназы (TRK) – семейство белков, которые экспрессируются в нормальных клетках, преимущественно нервной ткани, и регулируют пролиферацию, дифференцировку и выживание нейронов.

Транслокации генов NTRK являются значимым онкогенным драйвером при различных солидных опухолях у детей и взрослых. Онкогенные внутрихромосомные или межхромосомные перестройки генов NTRK сопровождаются экспрессией химерного белка со спонтанной киназной активностью, он способен активировать сигнальные пути, связанные с пролиферацией опухолевых клеток и уходом клеток от апоптоза и является мишенью для таргетной терапии.

Для транслокаций NTRK характерно большое количество партнеров слияния. Среди генов-партнеров - TPM3, NACC2, ETV6, TRIM24, LMNA, PAN3, IRF2BP2, TRAF2, RFWD2, STRN, EML4, BCR, CD74, AFAP1, LYN и другие. Среди всех перестроек NTRK чаще других встречаются транслокации ETV6-NTRK3 и TPM3-NTRK1.

Таблица 1. Частота транслокаций/слияния гена NTRK с другими генами-партнерами в зависимости от типа опухоли/органной локализации опухоли во взрослой и детской популяции [8].

По частоте возникновения перестроек NTRK злокачественные опухоли можно отнести к двум основным категориям:

• редко встречающиеся типы опухолей с частотой перестроек NTRK более 90 %, например, секреторная карцинома молочной железы, секреторная карцинома слюнных желез, врождённая мезобластическая нефрома, детская фибросаркома;

• более распространённые типы рака с низкой частотой перестроек NTRK (менее 25 %, обычно от 0,1 до 2%), к которым относят рак молочной железы, колоректальный рак, рак лёгкого, меланому, папиллярный рак щитовидной железы, рак поджелудочной железы, гастроинтестинальные стромальные опухоли, глиомы у детей и др.

Секреторная карцинома молочной железы – очень редкий подтип инфильтративной карциномы протоков (0,05% всех инвазивных карцином молочной железы), чаще выявляется у женщин, но может быть обнаружена у мужчин и подростков. Возраст больных может быть от 3 до 87 лет, средний возраст пациентов 53 года. Опухоль с четкой, ровной границей, обычно расположена в субареолярной зоне и в более чем в 90% случаев содержащая химерный ген ETV6-NTRK3.

Секреторная карцинома слюнной железы. В 2010 г. описан так называемый аналог секреторной карциномы молочной железы (MASC – mammary analogue secretory carcinoma) – секреторная карцинома слюнной железы, также содержащая перестройки ETV6-NTRK3 в более чем 90 % случаев. Реже встречается транслокация ETV6-RET.

Врождённая мезобластическая нефрома – редкий тип опухолей почек, в основном возникает в младенчестве или у маленьких детей, и более чем в 90% случаев имеющую перестройку ETV6-NTRK3, которая обычно сопровождается трисомией по 11 хромосоме.

Детская фибросаркома – редкий тип саркомы мягких тканей, не относящийся к рабдомиосаркомам, возникающий в течение первых лет жизни. Показано, что частота перестроек ETV6-NTRK3 в этом типе опухолей колеблется от 70 до 91 %. При этом типе опухоли также были описаны перестройки LMNA-NTRK1 и EML4-NTRK3, встречающиеся намного реже.

Глиомы. Транслокации с участием NTRK были выявлены при глиомах как низкой, так и высокой степени злокачественности, причем с большей частотой (40%) у пациентов в возрасте <3 лет с глиомами высокой степени злокачественности, не поражающими ствол мозга. Средняя частота транслокаций с участием NTRK среди детских глиом составила 4%. При медуллобластоме и эпендимоме транслокации NTRK не выявляются. При изучении глиом, возникших у взрослых, перестройки NTRK были обнаружены в 2% случаев, при этом 75% перестроек составляли химерные гены NTRK2.

Папиллярный рак щитовидной железы. Перестройки NTRK у детей с папиллярным раком щитовидной железы обнаруживаются в 20-26 % случаев, у взрослых частота встречаемости перестроек NTRK при раке щитовидной железы составляет около 3%.

Шпицоидные новообразования - меланоцитарные новообразования, которые чаще встречаются у детей и подростков, содержат транслокации NTRK1 примерно в 16% случаев, реже – транслокации с участием NTRK3.

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ). Транслокации, затрагивающие гены NTRK1-3 наблюдаются менее чем в 1% случаев НМРЛ. При тестировании стоит обратить более пристальное внимание на никогда не куривших пациентов, чаще женщин, имеющих характерный для драйверной мутации КТ-профиль, особенно при исключении других более частых онкогенных мутаций ALK, ROS1, EGFR, BRAF. Как правило, транслокации NTRK являются взаимоисключающими с драйверными мутациями ALK, ROS1, EGFR, BRAF.

Колоректальный рак – тестирование NTRK может быть рекомендовано для пациентов с «диким типом» KRAS, NRAS, BRAF и микросателлитной нестабильностью dMMR/MSI-H. Применение TRK ингибиторов в случае колоректального рака может быть рассмотрено после того, как будут исчерпаны возможности стандартной терапии.

Гастроинтестинальные стромальные опухоли. Приблизительно в 15% отсутствуют типичные мутации KIT или PDGFRA, но имеются активирующие мутации BRAF, NF1 транслокации FGFR1-TACC1 или ETV6-NTRK3.

Рак поджелудочной железы – стратегия скрининга pan-TRK в данном типе опухолей возможна, однако представляется очень экстенсивной, и, возможно, имеет смысл отбор пациентов с нехарактерным течением заболевания и/или другими особенностями, позволяющими выделить их среди общей популяции больных.

Тройной негативный рак молочной железы – перестройки NTRK встречаются редко и составляют ~0,5%, чаще встречаются транслокации NTRK1, в данном типе опухолей возможно проведение pan-TRK ИГХ скрининга параллельно с тестированием PD-L1 (клон SP142).

Холангиокарцинома – пациенты, подлежащие паллиативному химиотерапевтическому лечению, в составе панели тестов, включающей NTRK, стратегия первичного тестирования методом высокопроизводительного секвенирования представляется наиболее перспективной в данной нозологии.

Веретеноклеточные саркомы – рекомендуется тестирование pan-TRK с последующим подтверждением доступным молекулярным методом или тестирование методами на основе РНК-секвенирования. Веретеноклеточные саркомы со слиянием генов NTRK выделены в отдельный гистопатологический тип в классификации ВОЗ в 2020 г.

Таргетная терапия опухолей с транслокациями NTRK

В 2018 г. FDA одобрило применение препарата ларотректиниб для терапии больных с солидными злокачественными новообразованиями, несущими перестройки с участием генов NTRK, вне зависимости от гистологического типа новообразования, пола и возраста пациента. В 2019 г. FDA одобрило энтректиниб, ингибитор тирозинкиназ TrkA, TrkB и TrkC, ROS1 и ALK для лечения взрослых и детей с перестройками гена NTRK. Оба препарата зарегистрированы в РФ.