Выявление патологического метилирования гена SEPT9 в плазме крови при колоректальном раке

Колоректальный рак (КРР) занимает лидирующее место в структуре онкологической заболеваемости и смертности. На ранних стадиях КРР может никак не проявлять себя клинически. При появлении типичных симптомов (запоры, кровь в стуле, кишечное кровотечение, анемия, боли в животе) с высокой долей вероятностью будет диагностирована поздняя стадия заболевания. В настоящее время в клиническую практику активно внедряются неинвазивные методы скрининга КРР на ранних стадиях заболевания, что способствует своевременной диагностике (в т.ч. диагностике на стадии предрака) и позволяет существенно улучшить прогноз пациентов с КРР.

Согласно международным рекомендациям, существует несколько уровней риска развития КРР: 80% случаев относятся к группе среднего риска, остальные 20% – к высокому и очень высокому риску. Методы скрининга КРР в этих группах различаются. Если пациент относится к категории высокого или очень высокого риска, необходимо провести колоноскопию в качестве диагностики первой линии. При среднем риске возможно проведение неинвазивных тестов в качестве скрининга первой линии. Скрининг начинается после 40-45 лет.

Инновационным направлением скрининга КРР является выявление опухолевой ДНК в плазме крови («жидкостная биопсия»), одним из хорошо зарекомендовавших себя тестов является определение метилирования гена SEPT9 опухолевой ДНК.

Ген SEPT9 кодирует белок септин 9, задействованный в поддержании структуры мембран и организации внутриклеточного пространства. Метилирование ДНК в области промотора гена SEPT9 ведет к отключению гена, что ассоциировано со злокачественной трансформацией и развитием КРР. Метилированный ген SEPT9 (mSEPT) в составе опухолевой ДНК попадает в кровоток из новообразований, локализованных в кишечнике, в результате некроза или апоптоза клеток опухоли, и может служить дифференциальным биомаркером КРР.

По данным разных исследований, чувствительно mSEPT9 составляет 50.9% – 93.1% (56.1% - 79.3%), специфичность – 62.2% - 93.8% (89.6% - 99.1%).

Частота выявления SEPT9 в зависимости от стадии КРР по разным данным составила: I стадия – 37-64.9%, II стадия –72.7-91%, III стадия – 73.0-79.3%, IV стадия – 81.8-93.9%

Чувствительность в плане выявления аденом и полипов для mSEPT9 5-15%, больших полипов и аденом (>1 см) – 23%.

Для стадии I КРР, полипов и аденом чувствительность mSEPT9 составила 35%, 20% и 11.2%, соответственно.

Чувствительность mSEPT9 при выявлении прогрессирующих аденом довольно низкая – 9.8%–21.6%, специфичность – 79%.

Определение mSEPT9 в сыворотке может быть использовано как маркер метастазирования. Персистирующая позитивность по mSEPT9 в течении 7-14 дней после оперативного вмешательства ассоциирована с высоким риском метастазирования в течении года, чувствительность 100%. 

Стоит отметить, что mSEPT9 выявляется в значительном проценте случаев при других опухолях: раке желудка (до 70%), плоскоклеточном раке головы и шеи, карциноме печени, раке пищевода, раке легкого, холангиокациноме, раке мочевого пузыря, что может быть причиной ложнополодительных результатов.

Интерпретация результата

• Выявление метилирование гена SEPT9 опухолевой ДНК в плазме крови с высокой долей вероятности свидетельствует о наличии у пациента колоректального рака и служит показанием для проведения диагностической колоноскопии.

• Отрицательный результат снижает вероятность наличия колоректального рака, но не исключает его на 100%. Общая чувствительность метода по разным данным составляет 75–85%. Нужно отметить, что чувствительность SEPT9 зависит от стадии колоректального рака: I – 49.5%, II – 75.3%, III – 73.0%, IV – 81.8%. Чувствительность для предраковых состояний SEPT9: при прогрессирующих аденомах – 11.2% (7.2–15.7%), при полипах – 20%. Рекомендовано ежегодное повторное тестирование. Исследование на SEPT9 не заменяет колоноскопию и анализ кала на скрытую кровь (FIT, FOBT).