Молекулярно-генетическое исследование при наследственном гемохроматозе (варианты H63D, S65C, C282Y гена HFE)

Наследственный гемохроматоз - это группа генетических нарушений, характеризующихся накоплением железа в различных органах и тканях, таких как печень, сердце, поджелудочная железа. Наиболее распространенная форма гемохроматоза известна под разными названиями, включая гемохроматоз I типа, гемохроматоз, ассоциированный с HFE-геном, наследственный гемохроматоз и классический наследственный гемохроматоз.

Симптомы классического наследственного гемохроматоза развиваются постепенно в течение многих лет по мере накопления железа в организме. Обычно клиническая картина развивается в возрасте 40-60 лет, но может появиться позже или раньше. Редко можно ожидать развития симптомов гемохроматоза до 20 лет. Проявления заболевания и их тяжесть могут варьировать в зависимости от пораженного органа. У некоторых пациентов состояние длительное время протекает скрыто, у других же могут развиться осложнения вплоть до тяжелой недостаточности того или иного органа.

Ранние симптомы классического наследственного гемохроматоза включают артриты, особенно в мелких суставах пальцев, усталость, слабость, боль в животе, необъяснимую потерю веса, увеличение печени и селезенки (гепато- и спленомегалия).

Дополнительные симптомы возникают в зависимости от вовлечения в процесс конкретных органов. При классическом наследственном гемохроматозе чаще всего поражаются печень, поджелудочная железа, сердце и кожа. И если вовремя не начать лечение, заболевания может привести к тяжелым осложнениям со стороны этих органов.

Поражение печени, связанные с наследственным гемохроматозом, обычно включают гепатомегалию, формирование фиброза и цирроза печени и портальную гипертензию. Нередко эти состояния приводят к хронической печеночной недостаточности. В дебюте заболевания у пациентов может быть обнаружены лишь незначительные отклонения от нормы биохимических показателей функции печени (повышение значений АЛТ и АСТ) при отсутствии клинической картины. Известно, что больные наследственным гемохроматозом имеют повышенную частоту заболеваемости онкологическими заболеваниями печени по сравнению со здоровым населением в целом. Специфической формой рака печени, потенциально связанной с заболеванием, является гепатоцеллюлярная карцинома.

У некоторых пациентов с НГ развивается сахарный диабет 2 типа с повышением инсулинорезистентности периферических тканей и гиперинсулинемией. Нередко можно встретить гемохроматоз-ассоциированный СД с дефицитом инсулина, связанный с непосредственным отложением железа в поджелудочной железе.

Прогрессирующая гиперпигментация (потемнение участков кожи), иногда называемое бронзированием, является еще одним распространенным признаком классического наследственного гемохроматоза. Это состояние возникает вследствие накопления меланина в коже.

Классический наследственный гемохроматоз обусловлен аберрациями в гене HFE. К настоящему моменту выявлено несколько связанных с риском развития гемохроматоза патогенных вариантов в гене HFE, наиболее значимые из которых – HFE: 845 G>A, HFE: 187 C>G и HFE: 193 A>T. Эти аберрации наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Гепсидин является специализированным белком, который является основным регулятором всасывания железа в организме, в том числе отвечает за абсорбцию железа в желудочно-кишечном тракте. Аберрации в гене HFE приводят к недостаточному уровню функционального гепсидина, что, в свою очередь, приводит к избыточному всасыванию железа из ЖКТ. Железо является одним из микроэлементов, необходимых для полноценного функционирования организма. Оно встречается во многих видах пищи, включая красное мясо, птицу, яйца и овощи. Количество железа в организме должно оставаться в строго определенных границах. Его дефицит ведет к развитию железодефицитной анемии, а избыток приводит к перегрузке тканей железом с развитием характерной клинической картины наследственного гемохроматоза.

Диагноз классического наследственного гемохроматоза ставится на основании выявления характерных симптомов, сбора подробного анамнеза пациента, тщательной клинической оценки и различных специализированных тестов.

Наиболее чувствительным методом обследования на наследственный гемохроматоз является молекулярно-генетическое тестирование. Оно включает в себя исследование гена HFE на наличие 3 наиболее распространенных патогенных варианта, ответственных за развитие заболевания – C282Y, H63D и S65C. Носителям наиболее агрессивной аберрации C282Y может быть рекомендовано обследование ближайших родственников на предмет бессимптомного течения заболевания.

Ранняя диагностика и своевременное лечение существенно улучшают прогноз в отношении повреждения органов и тканей избытком железа.

Интерпретация

• Наличие гомозиготной аберрации C282Y в гене HFE или компаунд-гетерозиготность C282Y и другой аберрации подтверждает диагноз наследственный.

• Носительство единичной гетерозиготной аберрации при наличие характерной клинической картины заболевания увеличивает вероятность избыточного накопления железа в организме. Такие пациенты также могут не иметь специфических симптомов заболевания и являются носителями, способными передать генетический дефект своим потомкам.

• Отсутствие распространенных патогенных вариантов в гене HFE значительно снижает вероятность наличия наследственного классического гемохроматоза, однако не исключает его. В присутствие характерной клинической симптоматики таким пациентом может быть рекомендовано обследование на другие формы гемохроматоза.