НПВС-энтеропатия и фекальные биомаркеры
Общая информация
Широко известно, что НПВС повреждают желудок. Но они могут повреждать также кишечник с кровотечениями вплоть до развития железодефицитной анемии. Эти состояния известны как НПВС-гастропатия и НПВС-энтеропатия. Но еще менее известны факты защитного действия НПВС от колоректального рака.
Факторы агрессии НПВС
НПВС увеличивают риск гастоинтестинальных кровотечений. Первое четкое доказательство, что НПВС могут запустить кровотечение из желудка было доказано гастроскопией в 1938 году Douthwaite and Lintott. При назначении ибупрофена в дозе 800 mg 3 раза в день у 26 из 68 здоровых волонтеров наблюдались эпизоды микрокровотечений более >3мл. Причем 9 имели максимальные кровотечения >10 мл, и 2 субъекта имели кровопотерю 66 и 73 мл. Противовоспалительные дозы НПВС, например, ибупрофен в дозе 800 мг каждые 8 часов или напроксен в дозе 500 мг 2 раза в день являются терапевтическими для больных с остеоартритом или ревматоидным артритом , но могут вызвать изъязвления ЖКТ, кровотечения или нарушения почечной гемодинамики у чувствительных пациентов (99). Таким образом, прием терапевтических доз ибупрофена здоровыми людьми нередко вызывало потери крови, иногда превышавшие 60 мл. Это может быть причиной хронической постгеморрагической анемии (103). Несмотря на многочисленные попытки разработки «щадящего» НПВС, кровотечения и эрозии остаются основной заботой врача. Селективные ЦОГ-2 ингибиторы вызывают меньше гастро-дуоденопатий и кровотечений, чем неселективные ЦОГ ингибиторы, поскольку они не угнетают агрегации тромбоцитов. Однако при совместном назначении с антитромботическими дозами аспирина, преимущество селективных ЦОГ-2 относительно язв и кровотечений из желудка теряется.
НПВС вместе с анальгетиками относятся к наиболее широко используемым медикаментам в мире. Однако частота серьезных желудочно-кишечных расстройств увеличивается в 2.5-5 раз сравнительно с теми, кто не получает НПВС. Желудок и 12-перстная кишка являются наиболее удобным объектом для изучения. Не случайно гастропатия является хорошо известным следствием приема НПВС. Даже малые дозы аспирина менее 325 мг в сутки способны вызвать кровотечения при поражении желудка и рекомендуется назначение гастропротекторов вместе с НПВС (102).
Факторами, которые увеличивают вероятность гастропатии, называют язвенный анамнез, возраст старше 65 лет, использование больших доз НПВС или более, чем одного препарата, комбинацию с антикоагулянтами или кортикоидами (95). Пожилые лица и больные с язвенной болезнью в анамнезе имеют наибольшие преимущества от уменьшения НПВС-гастропатии с кровотечениями и перфорациями (91,94). Назначение НПВС без гастропротекции возможно только у лиц моложе 65 лет, не получающих параллельно аспирина и не имеющих анамнеза желудочно-кишечных заболеваний (95).
Инфекция геликобактера и назначение аспирина для кардиопрофилактики вносит дополнительный риск кровотечений при использовании НПВС. Стратификация кардиоваскулярного и пищеварительного риска, тестирование на геликобактер должно быть выполнено до назначения НПВС. Комбинация НПВС с ингибиторами протонной помпы сравнима с назначением ингибиторов ЦОГ-2 для гастропротекции, но у пациентов высокого целесообразно комбинировать ЦОГ-2 ингибиторы с ингибиторами протонной помпы (94).
Известно, что НПВС вызывают повреждение слизистой не только желудка, но также тонкого и толстого кишечника, включая воспаление, эрозии, язвы, кровотечения, перфорации и стриктуры (103). Все чаще диагностируется энтеропатия при назначении НПВС. В исследовании страховых случаев у 1297 больных старше 20 лет, госпитализированных по поводу кишечных осложнений терапии НПВС (кровотечения из тонкой и толстой кишки, перфорации, осложнения дивертикулярной болезни) в 2006 году установлено, что пероральное и парентеральное назначение НПВС ассоциируется со значительным возрастанием риска побочных кишечных осложнений. Причем ЦОГ-2 ингибитор целекоксиб (Целебрекс) также увеличивает риск подобных осложнений (90). При проведении ретроспективного двойного слепого исследования 8076 больных РА, которые получали или напроксен или денебол (рофекоксиб), установлено, что 39.4% всех серьезных гастроинтестинальных осложнений связаны с поражением кишечника, а 60,6% желудка и 12-ти перстной кишки. Таким образом, НПВС вызывает частые поражения тонкой кишки (84).
Больные, получающие НПВС, имеют повышенный риск эрозий и язв слизистой тонкой кишки. Эти язвы менее часты, чем язвы желудка и 12-перстной кишки, но могут приводить к жизне-угрожающим состояниям (103). Секционные исследования показали, что неспецифичные изъязвления тонкой кишки определяются у 8.4% пациентов, которые недавно использовали НПВС, и только у 0.6% больных, которые не получали НПВС. Три больных умерли от перфорации язвы тонкой кишки (109).
Ретроспективным исследованием в США найдено, что 4% резекций тонкой кишки за 3 года можно связать с побочным действием НПВС на тонкий кишечник (111). Долговременный прием НПВС может приводить к воспалению тонкого кишечника в сочетании со скрытыми потерями крови и белка. Авторы изучали желудок, 12-перстную кишку и малый кишечник у 713 умерших, принимавших НПВС. Изъязвления тонкой кишки были найдены у 21 (8.4%) и всего у 3 (0.6 %) не получавших НПВС (Р<0.001). Три больных, длительно принимавшие эти препараты, умерли от перфорации язв тонкой кишки. Язвы желудка и 12-перстной кишки были найдены у 54 (21.7%) пациентов и у 7 (12.3%) контрольных лиц ( P< 0.001) (103).
У 15 больных с РА, получавших НПВС, и которые имели скрытые гастроинтестинальные кровотечения, был исследован тонкий кишечник с помощью зондовой энтероскопии. Из них у 7 больных обнаружены язвы тощей и подвздошной кишки (110). Среди 283 больных, которые подверглись резекции тонкой кишки в медицинском центре Техасского Университета за три года с 1991 по 1994 год, 11 больных имели изъязвления от приема НПВС , потребовавшие резекции по поводу кровотечения у половины больных , а также перфорации и обструкции. Это наблюдение впервые показало, что вмешательства на тонкой кишке из-за побочного эффекта НПВС фактически проводятся достаточно часто (111).
НПВС, будучи противовоспалительными агентами, могут вызвать воспаление тонкой кишки (НПВС-энтеропатию) при долговременном приеме примерно у 60% пациентов (85). Воспаление ассоциируется с кровотечениями из тонкой кишки, потерей белка, изъязвлениями и иногда стриктурами. У некоторых пациентов требуется хирургическое вмешательство. Диагноз НПВС-энтеропатии всегда сложен. Ее трудно отдифференцировать от илеита, связанного с спондилоартропатией, а временами и от болезни Крона. Приходится надеяться на капсульную энтероскопию и более чувствительные тесты для интестинального воспаления (85). Ингибиторы протонной помпы угнетают секрецию соляной кислот в желудке, что не защищает от повреждений НПВС в более дистальных частях тонкой кишки. Более того, степень повреждения может даже усилиться. Ингибиторы ЦОГ обостряют НПВС–вызываемое поражение кишечника, по крайней мере, частично благодаря значительным изменениям микробной среды, т.е. вызывая дисбиоз (96).
Местная экспозиция НПВС к слизистой может приводить к образованию эрозий, но это повреждение слизистой не обязательно прогрессирует в клинически значимую язву в отсутствии конкурентной супрессии синтеза простагландинов в слизистой. Однако если кровоток в слизистой существенно уменьшен, как при назначении НПВС, то рН в ней быстро падает, поскольку кислота начинает проникать через слизь, вызывая дальнейшее повреждение и возможность кровотечения. Последний эффект приписывается частично неспособностью тромбоцитов агрегировать при рН менее 4. В отличие от желудка, нет доказательств первичной роли ингибиции ЦОГ в механизме НПВС-энтеропатии. Поэтому хотя синтез простагландинов может быть глубоко подавлен , но язвы и кровотечение в кишечнике не обязательно наблюдается и, если возникают, то не обязательно синхронизированно с угнетением синтеза простагландинов . Показано увеличение в проницаемости кишечного эндотелия в пределах 12 часов назначения НПВС у крыс, но и это не обязательно предсказывает развития язв кишечника. Степень, с которой увеличение проницаемости является результатом местно раздражающего эффекта НПВС, не ясен. Интересно, что ингибиторы протонной помпы активно обостряют НПВС энтеропатию у грызунов. У крыс, леченных НПВС (напроксеном или целебрексом), развивается значительно больше язв и кровотечений, когда они одновременно получают омепразол или лансопразол (100).
В эксперименте индометацин, но не омепразол, вызывал поражение слизистой в подвздошной кишке (97). Добавление омепразола не уменьшало вызванной индометацином кровоточивости. Хотя индометацин вызывает воспаление, что доказывается через повышенный отек и медиаторы воспаления, но совместное назначение с омепрзолом не уменьшает воспаления в гладких мышцах кишки и не предупреждает бактериальный рост в стенке кишки. Можно предположить, что как НПВС, так и блокаторы протонной помпы угнетают сократительную активность в подвздошной кишке. Угнетение сократимости кишки ассоциировано с воспалением, но индометацин и омепразол угнетают подвижность кишечника разными механизмами (97).
Негативное влияние НПВС на желудок и дуоденум хорошо установлено и доказано, Однако эффекты этих агентов на более дистальную часть тонкой кишки малоизучено, несмотря на факт, что тонкий кишечник более чувствителен к повреждающему эффекту НПВС , чем желудок. Больные, получающие НПВС, имеют повышенный риск неспецифической изъязвлений слизистой тонкой кишки. Комбинация угнетения ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и местного эффекта препарата изменяет плотность контакта клеток слизистой, что проявляется повышенной проницаемостью эпителия. Повышенная проницаемость повышает экспозицию слизистой к агрессорам из просвета кишки (бактериям и их продуктам деградации, желчным кислотам и. т. д.), что и вызывает воспалительную реакцию (209). Это воспаление варьирует в интенсивности от легкого до вызывающего эрозии и язвы. Как при других воспалительных заболеваниях желудочно-кишечного тракта вызываемые НПВС повреждения ассоциируются с кровотечениями и потерей белка и могут заживать с фиброзом и рубцеванием, вызывающими обструкцию просвета кишки (109). Больные, которые регулярно получают НПВС, имеют повышенный риск для изъязвлений слизистой тонкой кишки и кровопотерь, что может быть представлено как анемия неопределенного гастроинтестинального происхождения (87). Беспроводная видеокапсульная энтероскопия (wirelessvideocapsuleendoscopy) позволила установить, что у 71% лиц, получающих НПВС, имеются изменения в кишечнике при 10% в контроле (P< .001). Эндоскопически очевидные поражения могут объяснить железодефицитную анемию и гипоальбуминемию у лиц с хроническим приемом НПВС (87).
Концентрация НПВС, желчных кислот и микрофлоры может различаться в проксимальной и дистальной частях тонкой кишки (88). Исследовали 55 здоровых мужчин волонтеров методом капсульной эндоскопии. Пациенты получали диклофенак 75 мг в сутки с омепразолом 20 мг в качестве гастропротектора. Изучали обнаженные зоны кишки, эрозии и язвы. Исходно обнаружили 6 поражений слизистой у 55 лиц , состоявших из трех обнаженных зон и трех эрозий. После лечения идентифицировали 636 поражений, включая 115 обнаженных зон у 16 субъектов, 498 эрозий у 22 субъектов и 23 язвы у 8 субъектов. Обнаженные зоны преимущественно локализовались в проксимальной части, эрозии по всему кишечнику и все язвы в дистальной части. Поражения от НПВС различаются в зависимости от места в тонкой кишке (88).
Патогенез энтеропатии представляется как мультистадийный процесс, вовлекающий специфические биохимические и внутриклеточные повреждения органелл эпителиальных клеток с относительно неспецифической тканевой реакцией. Различные методы применяется для лечения энтеропатии, вызванной НПВС (сульфасалазин, мизопростол, метронидазол) , но требуется их тщательная поверка (108). Наблюдения показывают, что ингибиторы ЦОГ-2 вызывают меньше поражений гастродуоденальной слизистой , чем неспецифические НПВС , но влияние на слизистую тонкой кишки надо еще установить (89). Для этого проспективно с помощью эндоскопии оценивали появление поражений кишки у здоровых лиц, принимавших целекоксиб (п=120) (Целебрекс) по 200 мг 2 раза или напроксен (п=118) по 500 мг х2 раза + омепразол 20 мг 1 раз 2 недели. Целью были надрывы слизистой. Исходно капсульная эндоскопия обнаружила надрывы у 13.8 % обследованных волонтеров. Среднее число надрывов на обследуемого и процент субъектов для напроксена составило 2.99 +/- 0.51, 55% сравнительно с 0.32 +/- 0.10, 16% для целекосиба и 0.11 +/- 0.04, 7% для плацебо (P< .001) Среди здоровых со свободными от поражений тонкой кишкой целекоксиб вызвал меньше надрывов, чем напроксен (89).
Поражения тонкой кишки не наблюдались, когда НПВС назначались голодным крысам, собакам и котам , но наблюдались у животных кормленных обычной пищей, подтверждая важность питания на формирование поражений от НПВС. Однако у животных, получавших пищу с отсутствующими или малым количеством диетических волокон, индометацин не вызывал поражения в тонком кишечнке. Но поражения появлялись при кормлении нерастворимыми диетическими волокнами типа целлюлозы. Если пища содержала растворимые диетволокна типа пектина или муцина, то поражения не образовывались (98).
Протективные свойства НПВС
Колоректальный рак развивается медленно в течение 10-15 лет, что оставляет возможность для раннего его выявления и даже предупреждения. Низкая выживаемость после появления метастазов настраивает онкологов на предупреждение заболевания (92). Скринирование и удаление аденом является эффективным мероприятием. Однако скрининг сдерживается недостаточной комплаентностью среди пациентов, недовольных используемыми средствами. Химиопрофилактика предполагает долговременное использование ряда агентов, способных замедлять, предупреждать или даже обращать процесс развития аденом толстой кишки. Этот эффект особенно важен для лиц с наследственной предрасположенностью к колоректальному раку и у тех, кто особенно чувствителен к действующим причинам КР. Среди химиопревентивных агентов наибольшее внимание направлено на НПВС. Установлено, что сулиндак и целебрекс одинаково эффективны в регрессии аденом у индивидуумов высокого риска с семейным аденоматозным полипозом. Следовательно, важен персонализированный подход, а значит и методика обнаружения скрытой крови в кале для отбора больных для химиопрофилактики (92). Аспирин и ЦОГ-2 ингибиторы ассоциируются с пониженным риском аденом толстой кишки , но только высокие дозы и длительное назначение аспирина представляются эффективными в этом отношении. Следовательно, пациенты высокого риска колоректального рака (значительный семейный и личный персональный анамнез премалигнизированных аденом) должны быть идентифицированы, и кардиоваскулярный и пищеварительный риски должны быть оценены до назначения этих агентов как химиопревентивных лекарств. (94). Для этого перспективно воспользоваться тестом определения скрытой крови в кале.
Многочисленные экспериментальные, эпидемиологические и клинические исследования подтверждают, что НПВС, особенно высоко-селективные ингибиторы ЦОГ -2 (коксибы), восстанавливают нормальный апоптоз в клетках колоректальных полипов и различных линий раковых клеток (99). НПВС также угнетают ангиогенез в клеточных культурах и на моделях ангиогенеза у грызунов. Многие эпидемиологические исследования нашли, что долговременное использование НПВС ассоциируется с с пониженным риском колоректального рака , аденоматозных полипов и в некоторой степени других разновидностей рака. Два НПВС неселективный сулиндак и селективный целекоксиб (целебрекс) угнетают рост аденоматозных полипов и вызывают регресс существующих полипов в рандомизированных трайлах у больных с семейным аденоматозным полипозом ( familialadenomatouspolyposis(FAP). Однако остается нерешенным вопрос безопасности, эффективности и опитимального режима приема для клинического предупреждения полипоза у FAPпациентов. Принципиально побочные эффекты аспирина в дозе меньше или равной 500 мг мало увеличивают риск серьезных кровотечений. Такие кровотечения достаточно редки, чтобы отказаться от назначения среди больных, чей основной кардиоваскулярный риск превышает 3% ежегодно. Но клиницисты должны знать , что оценка риска и выгод, связанных с профилактикой аспирином, остается неопределенной задачей для пациентов определенного профиля и требуется осторожность при принятии решения относительно терапии аспирином ввиду этой неопределенности. Может в этих случаях целесообразно сделать тест на определение крови в кале (FIT) (99).
Заключение
НПВС - одни из наиболее широко распространенных медикаментов в мире. Главное преимущество этих соединений заключается в противоспалительном и анальгетическом эффектах, но действие этих соединений небезопасно для ЖКТ и ССС. Распространение кровотечений не уменьшается, несмотря на уменьшение частоты язвенной болезни, стратегии на устранение инфекции геликобактера и профилактику гастропротекторами эрозий и язв под действием НПВС. НПВС вызывает поражение верхних и нижних отделов ЖКТ путем истощения простагландинов в результате блокады циклооксигеназы -1 (ЦОГ-1) и местного повреждения слизистых. Риск кровотечений из верхнего этажа ЖКТ зависит от присутствия одного или больше факторов риска. Так, назначение НПВС по поводу самого распространенного заболевания – деформирующего остеоартрита должно учитывать риск осложнений со стороны ЖКТ и ССС индивидуально у каждого больного. Среди 3293 безвыборочных больных с деформирующим остеоартитом 22.3% находились в зоне повышенного риска, а 15.5% - в зоне крайне высокого риска осложнений как для ЖКТ, так и для ССС. Таким образом, почти половина больных имеет реальную вероятность осложнений и поэтому следует оценить необходимость назначения НПВС при остеоартите (107). Среди факторов, способствующих кровотечениям, называют злоупотребление алкоголем, сахарный диабет, курение, почечную и сердечную недостаточность (104).
Среди них имеется три главных фактора желудочно-кишечных осложнений от НПВС - это язвенная болезнь в анамнезе, пожилой возраст и одновременное назначение аспирина. У лиц с риском следует использовать стратегию профилактики в виде одновременного назначения гастропротекторов ( Н2-гистамино блокаторов, блокаторов протонной помпы или мизопростола) или использование COX-2 селективных ингибиторов (106).
Все без исключения авторы сходятся на том, что аспирин и НПВС способны уменьшить вероятность колоректального рака и предлагается использовать этот эффект у лиц с семейным неблагоприятным анамнезом или рецидивирующим аденоматозом кишечника. Желудочно-кишечные жалобы, связанные с использованием НПВС, могут способствовать более раннему диагнозу и эрадикации субклинической инфекции геликобактера , что приводит к снижению частоты рака желудка (112). НПВС и ингибиторы ЦОГ-2 уменьшают распространенность аденом толстой кишки и частоту КР при условии длительного приема. Однако эти же агенты ассоциируются с выше обсуждаемой гастроинтестинальной опасностью. Баланс преимуществ от приема против риска разрешить нелегко (101). Перспективно использовать FOBT для выявления лиц, предрасположенных к кровотечениям перед началом химиопрофилактики колоректального рака НПВС препаратами.
Аспирин и кишечные кровотечения
Аспирин исключительно широко принимается пациентами во всех странах мира для предупреждения повторных инфарктов и ишемических инсультов (55). Многочисленными исследованиями, в частности, проведенными мета-анализами между 2009 и 2012 годами, охватившими около 100 000 лиц, было найдено, что аспирин уменьшает вероятность развития нефатального инфаркта миокарда (56). Кроме того, возможно умеренно снижает общую смертность от всех причин. Аспирин уменьшает частоту ишемического инсульта, но увеличивает вероятность геморрагического инсульта и кровотечений. В целях безопасного приема препарата самым простым решением является уменьшение дозы до минимально эффективных. Малые дозы аспирина составляют 75-325 мг/день принимаемые самостоятельно или в комбинации с другими медикаментами. Испанские исследователи отобрали 10 электронных баз данных назначения аспирина до октября 2010 г. Оказалось, что малые дозы все равно увеличивают риск кровотечений, особенно в комбинации с клопидогрелом и антикоагулянтами, хотя гастропротекторы могут снижать риск кровотечений (62). Появилось предложение комбинировать аспирин с гастропротекторами, такими как ингибиторы протонной помпы, особенно для лиц с высоким риском кровотечений (43).
Назначение аспирина для первичной профилактики инфарктов и инсультов окружено массой оговорок и исключений на самом высоком уровне Международных Сообществ и Экспертов с основной целью – предусмотреть и исключить вероятность кровотечений.
Согласно заключению Европейского Общества кардиологов аспирин, как и клопидогрель не может быть рекомендован для первичной профилактики у больных без очевидной ИБС из-за повышенного риска больших кровотечений. Антитромбоцитарная терапия с аспирином не может быть рекомендована больным с диабетом, у которых нет клинических доказательств атеросклеротической болезни. В порядке исключения антитробоцитарная терапия может назначаться гипертоникам без ИБС в анамнезе, но с пониженной почечной функций или высоким риском ИБС по таблицам (43, 59).
Американская диабетическая ассоциация (ADA) рассматривает аспириновую терапию в дозе 75–162 мг/ сутки как первичную превентивную стратегию у лиц с СД 1 – 2 типа с повышенным риском ИБС (10-летний риск 10 %). Это включает большинство мужчин 50 лет или женщин 60 лет с , по меньшей мере, с одним дополнительным фактором риска (семейный анамнез, гипертензия, курение, дислипидемия, альбуминурия) (43).
Американский колледж пульмонологов (ACCP) считает, что лицам 50 лет и старше без симптомов ИБС показаны низкие дозы аспирина 75–100 мг в сутки (43)
Американская ассоциация кардиологов/Американская ассоциация инсультов (AHA/ASA) рекомендует назначение аспирина лицам с 10-летним риском ИБС 6–10%, у которых преимущества перевешивают риск от лечения. Аспирин может быть полезен для предупреждения первого инсульта среди женщин, чей риск достаточно высок. Не следует использовать для предупреждения первого инсульта у лиц с диабетом или асимптоматичной атеросклеротической болезнью ног (43).
Согласно Европейскому руководству по предупреждению кардиоваскулярных заболеваний 2012 года, аспирин не может быть рекомендован для первичной профилактики из-за возрастающего риска больших кровотечений (53).
В целом, для обеспечения эффекта постоянного приема преимущества аспирина должны оказаться выше риска кровотечений у внешне здоровых лиц, имеющих повышенный риск ИБС согласно карт риска, или имеющих умеренный риск как ИБС, так и колоректального рака.
У пациентов с предшествующими кровоточащими язвами предлагают назначать комбинацию коксибов и ингибиторов протонной помпы и обследовать больных на хеликобактерную инфекцию, если предстоит лечение аспирином (44). Риск гастропатии при комбинированной терапии аспирином и коксибами может быть ниже, чем при назначении традиционных НПВС с сочетании с аспирином, но все больные получают преимущество от ингибиторов протонной помпы. Если риск энтеропатии высок, но лучше использовать аспирин и коксиб в сочетании с ингибиторами протонной помпы, что будет предупреждать НПВС вызываемую диспепсию (44).
Защитное действие аспирина от колоректального рака
Химиопрофилактикаи колоректального рака является другим ценным эффектом аспирина(41). Традиционные НПВС, особенно сулиндак и селективный ЦОГ- 2 ингибитор целебрекс могут назначаться пациентам с высоким риском рака, но эти лекарства не обеспечивают одновременной кардиопротекции в отличие от аспирина (41). Рандомизированные трайлы показали, что аспирин уменьшает риск возврата колоректальных аденом при семейном аденоматозе и раке в анамнезе (40). Регулярное использование аспирина, как и НПВС устойчиво сочетается с пониженным риском колоректального рака, особенно после длительного приема препарата в течение 10 лет и более без каких либо различий между аспирином и другими НПВС и без связи с возрастом, полом, расой или семейным анамнезом, местом расположения или агрессивностью течения рака.
Однако в плане профилактики аспирином колоректального рака остаются очевидные проблемы. Хотя при многочисленных эпидемиологических исследованиях доказано предупреждение колоректального рака аспирином, но угроза кровотечений тормозит внедрение первичной профилактики у предрасположенных лиц (52). В целом нужно, чтобы преимуществ было больше, чем высокий риск кровотечений. Если относительно преимуществ назначения проблема более или менее ясна, то с точки зрения риска все очень неопределенно из-за отсутствия клинических проявлений часто до момента непосредственной катастрофы - кровотечения. Тем более в расчете на 5-10 летний период постоянного приема аспирина с гипотетичным уменьшением рака на 10%. Известен один показатель риска кровотечений - это возраст. Но влияние коморбидных состояний (например, неконтролируемая гипертензия, нарушение функций печени, хеликобактерная инфекция и т.д.), как и влияние длительности приема и дозы аспирина на риск кровотечения все равно не определены до конца (43).
Вначале был установлен положительный эффект при использовании 300 мг и более аспирина в день с отсутствием или непостоянными результатами при низких дозах или менее частых приемах. В 2007 году еще представляли невозможным, что доза аспирина в 75– 100 мг в день, рекомендуемая для защиты коронарных артерий, могла угнетать карциногенез. Признавалось, что только использование 300-500 мг аспирина в сутки свыше 5 лет эффективно для первичной профилактики колоректального рака продолжительностью около 10 лет (40). Дозы аспирина более 500 мг в сутки действительно надежно уменьшают вероятность колоректального рака, но кровотечения при таких дозах ограничили его использование (49). Было установлено, что аспирин уменьшает риск рака проксимальной части, но не дистальной части толстой кишки. Но при приеме аспирина в течение 5 лет и более уменьшается также риск рака проксимального отдела толстой кишки и риск рака прямой кишки. Не было найдено защитного эффекта от доз менее 75 мг, а в одном из исследований, проведенных в Дании, было найдено даже увеличение частоты колоректального рака при дозе 30 мг по сравнению с 283 мг аспирина в день. Важным моментом является положительное профилактическое влияние на проксимальный отдел толстой кишки, труднее достижимой для обследования при колоноскопии (49) Но долговременная эффективность малых доз (от 75 до 300 мг аспирина в день) представлялась невероятной. Лишь в последние годы по суммарной статистике шести трайлов, насчитывающих в общей сложности 35 535 участников, было установлено, что ежедневное применение малых доз аспирина уменьшает частоту рака сроком до 3 лет после окончания приема как у женщин, так и у мужчин, но риск больших желудочно-кишечных кровотечений исключить при этом невозможно (51). Менее частое назначение аспирина, например, каждый второй день может быть альтернативным режимом, но не ясно как это скажется на профилактическом эффекте (42) .
Установлено, что преимущества от приема увеличиваются с длительностью лечения. При приеме аспирина 4 года в дозе свыше 75 мг более 25 тыс. пациентами профилактическое действие распростраанялось не только на колоректальный рак , но и на рак желудка и рака простаты (50).
Недостаточно изученным долгие годы оставался вопрос относительно того, каким образом малые дозы аспирина вызывают кровотечения. Разрешить оказалось возможным с появлением нового метода – капсульной эндоскопии. Для выяснения действия малых доз 20 волонтерам проводили видиокапсульную эндоскопию, определяли кальпротектин в кале и тесты проницаемости (по сукрозе и лактулоза /маннитол отношению) до и после 100 мг защищенного от желудочного сока аспирина в течение 14 дней (54). Изменения после аспирина были установлены у 10 лиц (50%) с повреждением слизистой тонкой кишки (у 6 лиц возникли петехии, у 3-х - эрозии и у одного испытуемого - признаки кровотечения из двух язв). Среднее значение лактулоза/маннитол 0.021 (размах 0.011-0.045) увеличилось после приема аспирина до 0.036, (размах 0.007-0.258) и лактулоза/маннитол отношение после приема аспирина было выше верхнего норматива (>0,025) у 10 из 20 участников. Средняя концентрация кальпротектина исходно 6.05 мкг/г (размах 1.9-79.2) также увеличилась значительно после аспирина до 23.9 мкг/г (3.1-75.3; P < .0005) с тремя пациентами, имевших значения выше норматива (>50 мкг/г). При этом 5 из 10 субъектов с изменениями слизистой при эндоскопии также имели отношение лактулоза/маннитол выше норматива. Таким образом, кратковременный прием малых доз аспирина приводит к нарушениям в слизистой тонкой кишки, что является основой для кишечных кровотечений (54).
В другом исследовании, выполненном в Японии, авторы ретроспективно проанализировали всех получавших малые дозы более трех месяцев, которые подверглись капсульной эндоскопии из-за подозреваемых болезней кишечника с мая 2004 по май 2008 в двух медицинских центрах. Всего из 22 больных имели показанием неясное гастроинтестинальное кровотечение у 21 больного и у 1 больного из-за абдоминальной боли. У 21 больного (95.5%) были выявлены признаки энтеропатии, из них у 14 (63.6%) обнаружены эрозии. Энтеропатия от приема аспирина характеризовалась множественными петехиями, потерей ворсинок, эрозиями, язвами округлой, неправильной формы. Два больных имели язвы по окружности со стриктурой. У большинства больных изменения были множественными и равномерно размещенными. Сделан вывод, что капсульная эндоскопия полезна в диагностике энтеропатии тонкой кишки, ассоциированной с приемом аспирина, и изменения могут послужить источником для кровопотерь (55)
Известны несколько вариантов аспирина для понижения гастропатии (57). Во-первых, буферный аспирин т.е. аспирин в комбинации с антацидами, и аспирин «одетый», защищенный от всасывания в желудке. Показано, что тип аспирина не оказывает влияния на возникновение кровотечений и снижение гемоглобина, а «одетый» аспирин может быть даже связан с повышенной частотой обнаружения сниженного гемоглобина. Понятно, что в этих случаях речь идет об аспирине, который контактирует со слизистой кишечника в больших концентарциях и может оказаться источником эрозий тонкой кишки (57). Назначение блокаторов протонной помпы также не защищает от развития аспириновой энтеропатии.
Аспирин не вызывает генерализованных кровотечений, если он назначается пациентам без исходного гемостатического дефекта, таких как гемофилия, уремия или проводимой антиокоагулянтной терапии (60). Частота больших кровотечений может варьировать до 100 раз в зависимости многих условий, в том числе от кровотечений в анамнезе и возраста пациента. Другими важными факторами кишечных кровотечений является сахарный диабет, мужской пол, курение, высокое артериальное давление и повышенный индекс массы тела. Однако приведенные наблюдения доказывают, что даже при благоприятных условиях возможны серьезные желудочно-кишечные кровопотери при использовании в малых дозах аспирина.
Возможности FOBT для выявления кровопотерь при назначении и приеме аспирина
FOBT определяет кровь в кале, которая не видна при обычном осмотре и обычно менее 50 мг гемоглобина на 1 г (мл) стула. Тест неспецифичен и предназначен для определения желудочно-кишечного кровотечения, находимого при различных заболеваниях толстой кишки, включая дивертикулез, колит, полипы и рак. Три рандомизированных клинических трайла показали , что FOBT уменьшает риск смерти от колоректального рака, своевременно выявляя предраковые состояния. Прием антикоагулянтов или аспирина помогает повысить чувствительность FOBT в определении аденоматозных полипов (48).
Израильские исследователи оценивали влияние использования аспирина, НПВС и антикоагулянтов на результаты FOBT (45). Всего у 1221 больных была проведена тотальная колоноскопия после трех FOB-тестов. Информацию о медикаментах получали из базы данных организации здравоохранения. Использован количественный вариант FOBT с cut-off >или=75-100 нг Hb/мл для позитивного результата. Колоректальный рак выявлен у 7 больных и полипы у 97 больных. Всего 212 получали аспирин или НПВС во время FOBT. Количественый анализ для обнаружения аденом и рака имел тенденцию к увеличению чувствительности при приеме аспирина. При пороговом значении 75 нг/мл для позитивного результата чувствительность для выявления аденомы была 66.7% для аспирина и 51.2% в контроле (P=0.20), а при пороге 100 ng/ml,чувствительность составила 66.7 против 46.5% в контроле (P=0.09). Специфичность, однако, не нарушалась при использовании аспирина или НПВС. Исследователями было сделано заключение, что использование аспирина или НПВС приводит к повышению чувствительности FOBT с отсутствием изменений в специфичности в определении аденом или рака. Это указывает, по мнению авторов, против необходимости останавливать прием этих агентов при проведении FOBT для скрининга колоректального рака (45, 46).
Влияние на результаты теста малых доз аспирина, которые могут увеличивать желудочно-кишечные кровотечения, изучали в большом исследовании в южной Германии. В этой работе проводили по два количественных теста FOBT у 1979 пациентов со средним возрастом 62.1 года. Из них 233 регулярно принимали малые дозы аспирина (167 мужчина , 67 женщин) и 1746 никогда не принимали аспирина (809 мужчин, 937 женщин).
Раки были найдены у 24 лиц, принимавших аспирин (10.3%) и у 181 не принимавших препарат (10.4%). При cut-off, рекомендованном производителями, чувствительность двух тестов составила 70.8% для принимавших аспирин и 35.9% для не принимавших аспирин. Специфичность равнялась 85.7% для принимавших лиц сравнительно с 89.2% для не принимавших лиц. Для мужчин, которые составляли большинство лиц, получавших аспирин, зона под ROC кривой была 0.87 ( 0.76-0.98) для принимавших аспирин сравнительно с 0.68 (0.63-0.74) для не принимавших аспирин. Авторами было сделано заключение, что использование малых доз аспирина при проведении двух FOBT ассоциировалась с повышенной чувствительностью для определения рака и с только легким снижением специфичности (46). В другом исследовании положительное предсказательное значение FOBT для аденомы или рака также не нарушалось при продолжающемся приемом антикоагулянтов или долговременной аспириновой терапии. Поэтому не было необходимости прерывать терапию (47).
Аспирин или клопидогрель мало влияют на результаты позитивного предсказательного результата при полипах и раке (48). Из представленных данных следует, что выявление кровоточащих аденом при условии комбинации с аспирином было выше. Очевидно, что прием аспирина или НПВС увеличивает степень кровоточивости из аденом или ткани раковой опухоли, в результате чего чувствительность FOBT повышается. К сожалению, в случае отрицательного результата FOBT контрольная колоноскопия обычно не проводится. Но не исключено, что другие факторы, такие как анамнез желудочно-кишечного кровотечения или наличие серьезных сопутствующих заболеваний (острого инфаркта миокарда, почечная недостаточность или тяжелая анемия), могут повлиять на результаты FOBT (48).