Антитела класса IgM к сульфат-3-глюкуронил параглобозиду

Гликолипид сульфат-3-глюкуронил параглобозид (SGPG) является основной антигенной мишенью при парапротеинемических демиелинизирующих полинейропатиях (ПДП), ассоциированных с гиперпродукцией IgM. При этих состояниях целесообразно проводить исследование парапротеинов (тест  01.02.15.421), антител к миелину (тест  01.02.15.695).  При отсутствии АТ к миелину целесообразно проведение исследованния на SGPG.

Среди различных вариантов хронических воспалительных демиелинизирующих полинейропатий, ПДП встречаются в 30% случаев, а также составляют около 5% всех известных видов полинейропатий. Как правило, периферические нейропатии, обусловленные парапротеинемией, развиваются на фоне парапротеинемических гемобластозов, к которым относятся множественная миелома, солитарная плазмоцитома, макроглобулинемия Вальденстрема. Ряд ПДП связан с моноклональной гаммапатией неустановленной этиологии (MGUS – monoclonal gammapathy of undetermined significance, МГНЗ), которая зачастую предшествует развитию этих злокачественных заболеваний.

При всех этих состояниях клоном плазматических клеток продуцируется парапротеин – моноклональный сывороточный белок (М-протеин), который представляет собой иммуноглобулин (IgM, IgG или IgA). Моноклональный Ig может обладать свойством антитела, направленного к компонентам миелина или аксолеммы.

При ПП, ассоциированной с МГНЗ, при морфологическом исследовании выявлены отложения иммуноглобулинов в эндоневрии и вдоль расслоившихся ламелл миелиновой оболочки в периферических нервных волокнах. Предполагается, что отложения иммуноглобулинов вдоль стенок vasa nevrorum могут приводить к ишемии нервного волокна, а в эндоневрии способны напрямую вызывать разрушение цитоплазмы шванновских клеток. Перекрестная аутоиммунная реакция также рассматривается в качестве основного патогенетического механизма развития ПДП.

Поражение периферических нервов, проявляющееся сенсорными, сенсомоторными, моторными явлениями полинейропатии, при парапротеинемиях по частоте превосходит все другие паранеопластические поражения нервной системы.

У пациентов с ПДП, ассоциированной с IgG- или IgA- МГНЗ, клиническая картина аналогична хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии (ХВДП), а пациенты с ПДП, ассоциированной с IgM- МГНЗ имеют несколько иной клинико-патологические фенотип.

У пациентов с IgM- МГНЗ обычно проявляются симптомы, связанные с демиелинезацией крупных нервных волокон, чаще всего проявляющиеся медленно прогрессирующими дистальными парестезиями, выраженными в ногах и нарушение равновесия. Заболевание прогрессирует очень медленно, приводя к нарушению проприоцептивной чувствительности, сенсорной атаксии, неустойчивой походке и различной степени слабости дистальных мышц, впервые выявляемой в разгибателях пальцев ног и стопы. У многих пациентов наблюдается заметный тремор при движении рук. Клинический спектр существенно варьирует: у некоторых пациентов наблюдаются только дистальные парестезии и минимальный дисбаланс походки, у других наблюдаются сенсорная атаксия и нарушение походки; у третьих отмечается сочетание сенсомоторного дефицита с медленно прогрессирующей проксимальной и дистальной слабостью, что наряду с сенсорной атаксией приводит к значительной инвалидности. У некоторых пациентов может наблюдаться подострое начало и более быстрое течение заболевания, напоминающее ХВДП, со смешанными признаками демиелинизации и аксонального повреждения.

У 75% пациентов с ПДП выявляются АТ класса IgM к MAG/МАГ (миелин-ассоциированному гликопротеину), SGPG (сульфат-3-глюкуронил параглобозиду) или другим гликолипидам периферических нервных волокон.

Согласно клиническим рекомендациям [1], проведение исследования крови на наличие АТ к МАГ показано всем пациентам с ПДП, ассоциированной с IgM-МГНЗ, с целью уточнения диагноза. При отсутствии АТ к МАГ рекомендуется исследование крови на антитела к ганглиозидам периферических нервов (IgM к ганглиозидам GQ1b, GM1, GD1a и GD1b, SGPG).

Сульфат-3 глюкуронил параглобозид (SGPG) является членом семейства гликосфинголипидов и реагирует с антителами к белкам семейства HNK-1/L1 (например, MAG, P0 и др.) Полагают, что SGPG вовлечен в адгезию и межклеточные взаимодействия. Моноклональные и поликлональные антитела пациентов с нейропатией реагируют с сульфатированными гликоконъюгатными антигенами SGPG и миелин ассоциированным гликопротеином (MAG), который имеет те же самые эпитопы в углеводной части молекулы. Существуют значительные различия среди пациентов по аффинности антител к различным гликоконъюгатам. В то время как MAG ограничен периаксональными мембранами шванновских-клеток, SGPG имеет более широкое распространение, присутствуя как в шванновских-клетках и мембранах нейронов, в том числе миелиновой оболочке и аксолемме, так и в эндотелиальных клетках нервных волокон. В отличие от MAG, который присутствует как в периферической нервной системе, так и в центральной нервной системе, SGPG обнаруживается исключительно в периферических нервах.

Относительные различия среди пациентов по реактивности антител с этими гликоконъюгатами в качестве антигенов-мишеней могут вносить свой вклад в клиническую гетерогенность, наблюдаемую для периферической нейропатии.
Анти-SGPG антитела имеют более широкий спектр, чем анти-MAG антитела - у некоторых пациентов, которые являются анти-SGPG положительными, анти-MAG антитела не обнаруживаются. Таким образом, пациенты должны быть обследованы на наличие обоих типов антител: в дополнение к анти-MAG определение анти-SGPG повышает шансы выявить аутоанитела при нейропатии.
Интересно, что при типичной сенсорной демиелинизирующей нейропатии имеются анти-MAG и анти-SGPG антитела, в то время как при аксональной нейропатии, часто преимущественно моторного типа, представлены только моноклональные IgM анти-SGPG.

Поскольку в образцах, положительных на АТ против MAG, почти всегда распознает гликолипид SGPG, в некоторых лабораториях анализ проводился с использованием SGPG в качестве антигена вместо человеческого MAG. Однако предпочтительнее использовать MAG вместо SGPG, поскольку антитела IgM связываются с MAG в 10–100 раз сильнее, чем с SGPG; следовательно, низкоаффинные антитела против MAG могут быть пропущены, если в качестве антигена используется SGPG [4].

У некоторых пациентов с ПДП, клинически идентичной фенотипу IgM-анти-MAG, сыворотка может не реагировать с MAG или SGPG, но реагирует с различными ганглиозидами, чаще всего содержащими дисиалозильный фрагмент (например, GD1b, GQ1b, GT1b, GalNac-GM1b или Gal-Ac-GD1a). В целом, при IgM-ПДП более чем в 50% случаев распознаются MAG и SGPG, а 75% оставшихся случаев распознают ганглиозидные антигены, что указывает на то, что кислые гликолипиды являются наиболее распространенными антигенными эпитопами при иммуноопосредованных нейропатях.