Генодиагностика при наследственном транстирретиновом амилоидозе (ген TTR)

Амилоидоз – группа наследственных или приобретенных заболеваний, связанных с внеклеточным отложением фибрилл нерастворимых белков, вызывающих тканевые структурные нарушения и органную дисфункцию. Известно более 36 специфичных белков-предшественников, способных формировать фибриллы амилоида у человека, среди них не менее 10 встречаются при наследственных формах заболевания.

Транстиретиновый амилоидоз (ATTR, ТТР-амилоидоз) - наиболее распространенная форма наследственного или семейного амилоидоза. В среднем, среди населения Европы распространенность ТТР-амилоидоза составляет 1:100 000.

Среди клинических форм транстиретинового амилоидоза выделяют семейную амилоидную кардиопатию, семейную амилоидную полинейропатию и старческий амилоидоз у лиц пожилого возраста (старше 60-70 лет). В настоящее время выделяется два подтипа транстиретинового амилоидоза: наследственный (мутантный, ATTR m) и немутантный «дикий» (ATTR wt), ранее называвшийся сенильным кардиальным амилоидозом.  

Белок транстиретин синтезируется преимущественно печенью (90–95%). В кровеносном русле циркулирует в виде тетрамера. Функция транстиретина состоит в транспортировке тироксина и ретинола (витамина А). Также он играет роль в проведении нервного импульса, регенерации нервов и росте аксонов.

Наследственная форма транстиретинового амилоидоза (ATTRm) возникает вследствие мутаций в гене TTR. Ген TTR, кодирующий транстиретин, состоит из 4 экзонов и располагается на длинном плече 18-й хромосомы. В общей сложности было описано более 140 мутаций гена, которые связывают с развитием наследственного транстиретинового амилоидоза. В зависимости от обнаруженной мутации клиническая картина ATTR-амилоидоза может значительно варьироваться. Наиболее изученной и распространенной амилоидогенной мутацией в мире является Val30Met (p.Val50Met). Фенотип заболевания определяется типом генетического изменения. Существуют мутации, ассоциированные с развитием кардиопатического (Val122Ile), нейропатического (Val30Met) или смешанного (Thr60Ala) вариантов. Тип наследования заболевания - аутосомно-доминантный, пенетрантность может быть неполной.

Если мутации в гене TTR не обнаруживаются, то диагноз наследственного транстиретинового амилоидоза исключается и предполагается наличие его «дикого» типа. ATTR wt возникает у лиц пожилого возраста вследствие развития структурной нестабильности транстиретина, что приводит к образованию неправильно свернутых промежуточных его форм (мономерных субъединиц).

И в том и в другом случае происходит распад транстиретинового тетрамера на мономеры, агрегация которых в свою очередь приводит к образованию нерастворимых фибрилл амилоида. Накопление олигомеров транстиретина, состоящих из 6—10 мономеров, вызывает прогрессирующее нарушение функции клетки и может привести к ее гибели.

Амилоид может накапливаться во всех структурах сердца – клапанах, сосудах, миокарде и перикарде, проводящей системе, вызывая соответствующую симптоматику. Среди поражений сердечно-сосудистой системы следует отметить рестриктивную кардиомиопатию: накапливаясь в мышце сердца, амилоид приводит к утолщению и уплотнению миокарда, уменьшая его податливость, вследствие чего развивается выраженная диастолическая дисфункция. При дальнейшем течении заболевания развивается сердечная недостаточность, которой свойственно быстрое прогрессирование и рефрактерность к терапии.

Другим вариантом транстиретинового амилоидоза является семейная амилоидная полинейропатия. В этом случае в патологический процесс вовлекаются периферические нервы. Возможно развитие сенсорной и моторной нейропатии. У части пациентов развивается вегетативная нейропатия.

Среди других органов, подверженных накоплению транстиретинового амилоида, следует отметить почки, печень, селезенку, желудочно-кишечный тракт, костный мозг, органы внутренней секреции, язык. При том или ином поражении отмечается развитие соответствующей симптоматики. Существуют мутации, предрасполагающие к развитию амилоидной ангиопатии и лептоменингеального амилоидоза.

Данный тест позволяет детектировать патогенные и условно патогенные варианты в экзона 1-4 гена TTR, ассоциированные с наследственным транстирретиновым амилоидозом. Исследование последовательности гена TTR проводится путем прямого секвенирования по Сэнгеру.

1. Адян Т. А., Поляков А. В. Наследственный транстиретиновый амилоидоз //Нервно-мышечные болезни. – 2019. – Т. 9. – №. 4. 
2. Гудкова А.Я., Шавловский М.М., Соловьев К.В., Крутиков А.Н., Амелин А.В., Семернин Е.Н. Системный транстиретиновый амилоидоз – СПб.: Издательство СПбГМУ, 2015. 
3. Терещенко С.Н., Жиров И.В., Моисеева О.М., Адашева Т.В., Аншелес А.А., Барбараш О.Л., Галявич А.С., Гудкова А.Я., Затейщиков Д.А., Костарева А.А., Насонова С.Н., Недогода С.В., Печерина Т.Б., Рыжкова Д.В., Сергиенко В.Б. Практические рекомендации по диагностике транстиретиновой амилоидной кардиомиопатии (ATTR-КМП или транстиретинового амилоидоза сердца) // Терапевтический архив. - 2022. - Т. 94. - №4. - C. 584-595.
4. Копишинская С.В. Транстиретиновая семейная амилоидная полинейропатия. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118(10):82 89. 
5. Adams D. et al. Expert consensus recommendations to improve diagnosis of ATTR amyloidosis with polyneuropathy //Journal of neurology. – 2021. – Т. 268. – №. 6. – С. 2109-2122. 
6. Carroll A, Dyck PJ, de Carvalho M, et al Novel approaches to diagnosis and management of hereditary transthyretin amyloidosis. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2022;93:668-678.