Фармакогенетика антиретровирусной терапии (терапия ВИЧ/СПИД)

Фармакогенетика — раздел медицинской генетики, изучающий влияние генетических особенностей человека на его реакцию на лекарственные препараты. Она позволяет прогнозировать эффективность лекарственного препарата и вероятность побочных эффектов, что дает возможность индивидуально подбирать препарат и его дозировку для достижения наиболее безопасного и эффективного лечения.

В терапии ВИЧ/СПИД в настоящее время существуют международные рекомендации по выполнению фармакогенетического исследования перед началом терапии препаратами абакавир, эфавиренз и атазанавир. Ниже приведены описания фармакогенетических тестов, выполняемых нашей лабораторией.

Фармкогенетика абакавира (ген HLA-B*57:01)

Абакавир — нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, показанный для лечения ВИЧ-инфекции в сочетании с другими лекарственными средствами в рамках высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ). Абакавир конкурентно ингибирует вирусную обратную транскриптазу, подавляя способность ВИЧ преобразовывать свой РНК-геном в ДНК перед внедрением в геном клетки-хозяина. Он доступен в виде монотерапии (Зиаген) или в виде комбинации с другими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: ламивудином (Эпзиком/Кивекса) и ламивудином/зидовудином (Тризивир). По сравнению с режимом ВААРТ на основе тенофовира, режим на основе абакавира показал значительно более короткое время до наступления вирусологической неудачи, а также более короткое время до первого нежелательного явления у пациентов с исходной вирусной нагрузкой >100 000 копий/мл, но не показал различий в частоте вирусологических неудач у пациентов с более низкой исходной вирусной нагрузкой.

Хотя абакавир, как правило, хорошо переносится, примерно у 5–8% пациентов в течение первых 6 недель лечения развивается реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), если предварительно не проводился генетический скрининг. Симптомы включают как минимум два из следующих: лихорадка, сыпь, желудочно-кишечные симптомы (например, тошнота, рвота, боль в животе), усталость, кашель и одышка. Симптомы ГЗТ со временем усиливаются, если прием препарата продолжается. Подозрение на реакцию гиперчувствительности требует немедленного прекращения приема абакавира. Если симптомы клинически диагностированной ГЗТ исчезают после отмены абакавира, повторное назначение препарата противопоказано, поскольку могут возникнуть немедленные и опасные для жизни реакции, включая анафилаксию и даже летальный исход.

Генотипирование HLA-B57 показано перед началом терапии абакавиром с целью минимизации риска развития реакции гиперчувствительности. Носительство гена HLA-B*57:01 значительно увеличивает вероятность реакций гиперчувствительности на препарат абакавир. В европейской популяции ген HLA-B*57:01 встречается относительно часто, у 6–7%. Самая высокая частота HLA-B*57:01 зарегистрирована в популяциях Юго-Западной Азии, где носителями являются до 20% населения. Он полностью отсутствует в некоторых африканских популяциях, а также у японцев.

В отличие от многих других фармакогенетических ассоциаций, статус аллеля HLA-B*57:01 не влияет на фармакодинамику или фармакокинетику абакавира; он влияет только на вероятность возникновения ГЗТ. Кроме того, учитывая кодоминантную экспрессию HLA-B, результаты генотипирования могут быть либо «положительными» (HLA-B*57:01 присутствует в одной или обеих копиях гена HLA-B), либо «отрицательными» (копии HLA-B*57:01 отсутствуют), без промежуточного фенотипа. У аллеля HLA-B*57:01 высокая отрицательная прогностическая ценность (>99%).

Согласно рекомендациям CPIC, в случае выявления аллеля HLA-B*57:01 терапия абакавиром противопоказана из-за высокого риска развития жизнеугрожающий осложнений.

Фармакогенетика атазанавира (ген UGT1A1)

В 2003 году атазанавир был одобрен FDA в качестве первого ингибитора протеазы ВИЧ-1 для приема один раз в день. Для поддержания концентрации препарата в плазме крови, необходимой для оптимального противовирусного эффекта, атазанавир обычно назначают вместе с фармакокинетическим усилителем – ритонавиром в низкой дозе или кобицистатом. В течение последнего десятилетия атазанавир вместе с ритонавиром в низкой дозе (атазанавир/ритонавир) и двумя нуклеозидными аналогами составлял рекомендуемую схему терапии первой линии при ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от 6 лет и старше, а также альтернативный препарат для детей от 3 месяцев до 5 лет. В апреле 2015 года Группа по разработке антиретровирусной терапии для взрослых и подростков Министерства здравоохранения и социальных служб США понизила статус схем лечения, содержащих атазанавир/ритонавир, с рекомендуемого до альтернативного на основании результатов крупного сравнительного исследования, показавшего, что частота отмены, связанная с токсичностью, была выше при применении атазанавира/ритонавира, чем при применении дарунавира/ритонавира или ралтегравира, которые применялись в сочетании с тенофовиром/эмтрицитабином. Атазанавир/ритонавир в целом безопасен и хорошо переносится. Однако атазанавир ингибирует глюкуронирование билирубина, опосредованное UGT1A1, тем самым повышая концентрацию непрямого билирубина в плазме. Уровень непрямого билирубина в плазме повышается по сравнению с исходным практически у каждого пациента, принимающего этот препарат, в то время как концентрация прямого билирубина и печеночных трансаминаз не изменяется. При приеме атазанавира 300 мг один раз в день в сочетании с ритонавиром 100 мг частота повышения уровня билирубина 3 степени и выше (как минимум в 2,5 раза выше верхней границы нормы) составляет 40%, а частота повышения уровня билирубина 4 степени (как минимум в 5 раз выше верхней границы нормы) составляет 4-8%. Среди детей и подростков, принимавших атазанавир, у 9% наблюдалось повышение уровня билирубина в 5,1 раза выше верхней границы нормы, а у 1,4% наблюдалась желтуха. Гипербилирубинемия с желтухой часто приводит к преждевременному прекращению приема атазанавира. Наиболее выраженным данный эффект у пациентов с низким уровнем активности UGT1A1 (у 20-60% развивается желтуха). CPIC рекомендует выбирать альтернативное лечение в данной группе пациентов.

Другие статьи по фармакогенетике

Фармакогенетика, основные положения

Фармакогенетика в кардиологии

Фармакогенетика в психиатрии и неврологии

Фармакогенетика в онкологии

Фармакогенетика в общеклинической практике