Фармакогенетика в психиатрии и неврологии

Фармакогенетика — раздел медицинской генетики, изучающий влияние генетических особенностей человека на его реакцию на лекарственные препараты. Она позволяет прогнозировать эффективность лекарственного препарата и вероятность побочных эффектов, что дает возможность индивидуально подбирать препарат и его дозировку для достижения наиболее безопасного и эффективного лечения.

В психиатрии и неврологии в настоящее время существуют международные рекомендации по выполнению фармакогенетического исследования перед началом терапии для следующих групп препаратов:

• антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина / и норадреналина

• трициклические антидепрессанты

• противоэпилептические препараты (фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, ламотриджин)

• антипсихотические препараты (нейролептики)

• ингибитор обратного захвата норадреналина атомоксетин (используется для лечения СДВГ)

Ниже приведены описания фармакогенетических тестов, выполняемых нашей лабораторией.

Фармакогенетика антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина / и норадреналина (гены CYP2C19 и CYP2D6)

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) являются препаратами первой линии для лечения депрессивных и тревожных расстройств, современной и сравнительно легко переносимой группой антидепрессантов, применяемой в амбулаторных условиях. Помимо депрессии СИОЗС могут использоваться для лечения других состояний, таких как нарушения пищевого поведения, соматоформные расстройства, обсессивно-компульсивные и некоторые другие виды расстройств. Механизм действия СИОЗС основан на ингибировании обратного захвата серотонина переносчиком SERT, расположенным на пресинаптической мембране, и повышении количества нейромедиатора в синаптической щели.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) блокируют обратный захват не только серотонина, но и норадреналина. Обладают выраженным антидепрессивным действием, превосходят по активности СИОЗС, и приближаются по силе к трициклическим антидепрессантам (ТЦА). При этом СИОЗСН значительно легче переносятся, чем ТЦА, и для них в гораздо меньшей степени характерны присущие ТЦА побочные эффекты. Переносимость СИОЗСН приближается к переносимости СИОЗС, хотя и уступает ей. Также СИОЗСН обладают сильным анальгетическим эффектом и превосходят по этому параметру СИОЗС.

Полиморфизмы генов CYP2C19, CYP2D6 и CYP2B6, кодирующих изоферменты системы цитохрома P450, влияют на метаболизм СИОЗС(Н). Полиморфизмы генов SLC6A4 (переносчик серотонина) и HTR2A (серотониновый рецептор 2A) влияют на их фармакодинамику.

СИОЗС(Н) можно разделить на две группы: клинически значимые субстраты либо CYP2C19, либо CYP2D6. Циталопрам, эсциталопрам и сертралин метаболизируются CYP2C19. CYP2D6 является основным ферментом, метаболизирующим флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, венлафаксин. Также все СИОЗС ингибируют CYP2D6, причем флуоксетин и пароксетин являются наиболее мощными ингибиторами. Генотипирование CYP2D6 и CYP2C19 (фармакогенетическое исследование) с большой долей вероятности позволяет прогнозировать, какие антидепрессанты будут эффективны и не будут вызывать значимых побочных эффектов, а от каких препаратов стоит воздержаться. Генотипирование CYP2B6, SLC6A4, HTR2A не признано практически значимым.

Аллельные формы генов CYP2C19*1/*1 и CYP2D6 *1/*1 обуславливают нормальную активность фермента (Нормальный уровень активности фермента CYP2C19/ CYP2D6) при которой концентрация препаратов в плазме соответствует заявленной производителем препаратов. Можно сказать, что активность этих форм генов считается «эталонной». При фармакогенетическом исследовании в гене CYP2D6 анализируются аллели *3, *4, *5, *6, *9, *10, *41, а также дупликация гена. В гене CYP2C19 анализируются аллели *2, *3, *17.

Наиболее часто исследуемые аллели гена CYP2D6 классифицируются по функциональным группам следующим образом: нормальный уровень активности фермента CYP2D6 (например, CYP2D6*1 и *2), сниженный уровень активности фермента CYP2D6 (например, CYP2D6*9, *10 и *41) и низкий уровень активности фермента CYP2D6 (например, CYP2D6*3,*6), ультравысокий уровень активности фермента CYP2D6 (например, CYP2D6*5).

Аллели гена CYP2C19 подразделяются на функциональные группы следующим образом: нормальный уровень активности фермента CYP2C19 (CYP2C19*1), сниженный уровень активности фермента CYP2C19 (например, CYP2C19*9), низкий уровень активности фермента CYP2C19 (например, CYP2C19*2 и *3) ультравысокий/высокий уровень активности фермента CYP2C19 (например, CYP2C19*17).

Рекомендации CPIC по фармакогенетическому исследованию перед терапией СИОЗС(Н) содержат указания относительно коррекции дозы пароксетина, флувоксамина, венлафаксина, вортиоксетина в зависимости от фенотипа CYP2D6; серталина, циталопрама и эсциталопрама в зависимости от фенотипа CYP2C19 [1].

DPWG расценивает генотипирование CYP2C19 перед началом приема эсциталопрама, циталопрама и сертралина, а также генотипирование CYP2D6 перед началом приема пароксетина как потенциально полезное для прогнозирования токсичности/эффективности. Согласно рекомендациям DPWG следует избегать назначения эсциталопрама пациентам с ультрабыстрым метаболизмом CYP2C19 и назначения пароксетина пациентам с ультрабыстрым метаболизмом CYP2D6 [2]. Также DPWG рекомендует избегать применения венлафаксина у пациентов с медленным и промежуточным метаболизмом CYP2D6 [3].

Пройти обследование можно в нашей лаборатории:

Молекулярно-генетическое исследование при назначении ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (гены CYP2D6, CYP2C19)

Интерпретация результатов исследования и модификация терапии может проводиться только лечащим врачом. Антидепрессанты являются рецептурными препаратами и могут назначаться только психиатром.

Фармакогенетика трициклических антидепрессантов (гены CYP2C19 и CYP2D6)

Трициклические антидепрессанты (ТЦА) - первое поколение антидепрессантов, получивших широкое применение в клинической практике. Первые препараты из данной группы были созданы ещё в 1950-х г.г. По своему механизму действия ТЦА являются неселективными ингибиторами обратного захвата моноаминов, терапевтический эффект достигается за счёт блокирования обратного захвата норадреналина и серотонина пресинаптической мембраной. ТЦА практически никогда не назначают при депрессии лёгкой степени тяжести в амбулаторной практике. Как правило, они используются для терапии более тяжёлых состояний либо при неэффективности селективных ингибиторов обратного захвата серотонина / и норадреналина.

Полиморфизмы генов CYP2C19 и CYP2D6 влияют на метаболизм ТЦА. CYP2C19 принимает участие в метаболизме амитриптилина, кломипрамина, доксепина, имипрамина, тримипрамина, CYP2D6 принимает участие в метаболизме таких ТЦА как амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин, доксепин, имипрамин, тримипрамин, дезипрамин.

Аллельные формы генов CYP2C19*1/*1 и CYP2D6 *1/*1 обуславливают нормальную активность фермента («нормальный» метаболизм), при которой концентрация препаратов в плазме соответствует заявленной производителем препаратов. Можно сказать, что активность этих форм генов считается «эталонной». При фармакогенетическом исследовании в гене CYP2D6 анализируются аллели *3, *4, *5, *6, *9, *10, *41, а также дупликация гена. В гене CYP2C19 анализируются аллели *2, *3, *17.

Наиболее часто исследуемые аллели гена CYP2D6 классифицируются по функциональным группам следующим образом: нормальный уровень активности фермента CYP2D6 (например, CYP2D6*1 и *2), сниженный уровень активности фермента CYP2D6 (например, CYP2D6*9, *10 и *41) и низкий уровень активности фермента CYP2D6 (например, CYP2D6*3-*6), ультравысокий уровень активности фермента CYP2D6 (например, CYP2D6*5).

Аллели гена CYP2C19 подразделяются на функциональные группы следующим образом: нормальный уровень активности фермента (CYP2C19*1), сниженный уровень активности фермента (например, CYP2C19*9), низкий уровень активности фермента CYP2C19 (например, CYP2C19*2 и *3) и ультравысокий/высокий уровень активности фермента (например, CYP2C19*17).

Рекомендации CPIC по фармакогенетическому исследованию перед терапией ТЦА содержат указания относительно коррекции дозы кломипрамина, доксепина, имипрамина, тримипрамина в зависимости от фенотипа CYP2C19; амитриптилина в зависимости от фенотипа CYP2D6 и CYP2C19. Пациентам с медленным метаболизмом CYP2D6 и CYP2C19 рекомендовано избегать назначения ТЦА [4].

Пройти обследование можно в нашей лаборатории:

Молекулярно-генетическое исследование при назначении трициклических антидепрессантов (гены CYP2D6, CYP2C19)

Интерпретация результатов исследования и модификация терапии может проводиться только лечащим врачом. Антидепрессанты являются рецептурными препаратами и могут назначаться только психиатром.

Раздел будет дополнен по мере введения новых тестов

Другие статьи по фармакогенетике

Фармакогенетика, основные положения

Фармакогенетика в кардиологии

Фармакогенетика в онкологии

Фармакогенетика антиретровирусной терапии (терапия ВИЧ/СПИД)

Фармакогенетика в общеклинической практике