Диагностика пищевой аллергии

Термин «аллергия» был предложен австрийским педиатром К.Пирке в 1906 году для обозначения формы патологического иммунного ответа на действие факторов внешней среды. Согласно American Academy of Allergy, Asthma and Immunology (AAAAI), процент людей по всему миру, которые страдают от некоторых проявлений аллергии, в том числе от пищевой аллергии, растет постоянно за последние 50 лет и достигает более 50% у детей. С иммунологической точки зрения аллергия представляет собой реакцию гиперчувствительности, которая развивается у восприимчивых лиц при введении специфического вещества - аллергена. Аллергены обычно представляют собой белковые молекулы, которые характеризуются способностью инициировать одну из форм гиперчувствительности при первом введении и клинические проявления аллергии при повторном [2].

Механизмы и варианты пищевой аллергии

Патологические реакции на продукты питания не всегда связаны с аллергической реакцией. Различают пищевую аллергию и пищевую непереносимость.

Пищевая аллергия представляет собой патологический иммунный ответ на нормальные компоненты продуктов питания, возникающий у лиц с избирательно-повышенной чувствительностью. Реальная распространённость пищевой аллергии в России составляет не более 5% в общей популяции (взрослые и дети). Среди грудных детей пищевая аллергия отмечается у 40-50%, детей до 10 лет пищевой аллергией страдает около 8-10%, среди взрослых менее 2% в общей популяции [7].

Классическая аллергическая реакция повторно воспроизводится при каждом контакте с аллергеном и часто может быть спровоцирован независимо от дозы аллергена. Не следует путать пищевую аллергию с ферментопатиями, нарушении пищевого поведения, желчнокаменной болезнью и панкреатической недостаточностью, нарушениями моторики ЖКТ, целиакией, воспалительными заболеваниями кишечника и другими состояниями. Нарушения пищеварения обусловленные пищевой аллергии снижаются и симптомы полностью исчезают при элиминационной диете, кроме того их развитие обычно связаны одним-двумя продуктами. Динамика развития и исчезновения симптомов зависит от механизма развития пищевой аллергии.

В зависимости от иммунологического механизма гиперчувствительности пищевая аллергия может быть опосредованной IgE, не-IgE опосредованной (клеточно-опосредованной, часто поражается желудочно-кишечный тракт) и смешанной (см. рис1). В зависимости от преобладающего механизма значительно варьируют клинические проявления, в ряде случаев пищевая аллергия протекает как атопия или IgE-зависимая реакция немедленного типа с отеком лица, языка, губ, гортани, ринореей, кашлем и бронхоспазмом. С другой стороны, часто пищевая аллергия имеет скрытый, латентный характер, может проявляться тошнотой, рвотой, болями, связанными с приемом определенного продукта, запорами или диарей, клиникой гастроэнтерита или проктоколита [3]. Наконец, пищевая аллергия может принимать клиническую форму т.н. эозинофильных синдромов, наиболее известным из которых является эозинофильный эзофагит, заболевание связанное с гиперчувствительностью замедленного типа, медленным развитием симптомов, включащих дисфагию и боль за грудиной, обусловленных выраженной инфильтрацией стенки пищевода эозинофилами и лимфоцитами. Несмотря на отличия в клинической картине и в скорости развития (и исчезновения) симптоматики, все проявления пищевой аллергии спровоцированы иммунной реакцией против аллергенов пищи и тесно связаны с пищевыми продуктами, которые потребляет больной.

Пищевая непереносимость, как правило, зависит от дозы продукта, не всегда воспроизводится и может быть обусловлена компонентами продукта (токсины, ксенобиотики) или особенностями организма хозяина (метаболические нарушения). Предполагают, что большинство патологических реакций на продукты питания связаны именно с непереносимостью. Псевдоаллергические реакции являются дозозависимыми и развиваются при употреблении гистаминолибераторов - продуктов, способствующих высвобождению гистамина тучными клетками. В отличие от классических аллергенов, гистаминолибераторы не вызывают специфическую сенсибилизацию. Распространёнными гистаминолибераторами являются красные и оранжевые фрукты и овощи (цитрусовые, клубника, томаты), шоколад, кофе, горчица. Псевдоаллергические реакции нередко обусловлены повышенной проницаемостью слизистых барьеров, которая наблюдается при атопическом дерматите и заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Симптоматика псевдоаллергических реакций напоминает собой атопию, однако обычно не воспроизводится и имеет разовый характер.

Рис. 1. Общая схема патологических реакций на продукты питания

Необходимо различать понятия пищевой аллергии и атопии, которая представляет собой повышенную склонность организма к IgE-опосредованному иммунному ответу при проникновении аллергенов через неповреждённые слизистые барьеры [4]. Проявления атопического дерматита в ряде случаев связаны с пищевой аллергией, особенно у детей грудного и раннего детского возраста, поэтому АД у детей может рассматриваться как проявление пищевой аллергии. В более старшем возрасте в патогенезе дерматита и экземы обычно приинмают участие другие механизмы.

Распространённость атопического дерматита среди детей дошкольного возраста составляет около 12,3%, в некоторых регионах у подростков может достигать 49,2% [5]. Диагностическими признаками атопии являются: (модифицированные критерии Hanifin, Raijka, 1980 г.):

• зуд кожи;

• возрастные изменения характерных поражений кожи;

• хроническое рецидивирующее течение;

• наличие атопических заболеваний у пациента и/или его родственников;

• начало в раннем возрасте;

• сезонность обострений (ухудшение в холодное время года и улучшение летом);

• обострение процесса под влиянием провоцирующих факторов (аллергены, ирританты, пищевые продукты, эмоциональный стресс);

• сухость кожи;

• белый дермографизм;

• склонность к кожным инфекциям;

• хейлит;

• симптом Денни–Моргана (дополнительная складка нижнего века);

• гиперпигментация кожи периорбитальной области;

• повышение содержания общего и аллерген-специфических IgE в сыворотке;

• эозинофилия периферической крови.

Таким образом, атопия является иммунологическим фоном для развития некоторых форм аллергии [8]. Диагноз аллергии устанавливается только при наличии клинических проявлений и выявленной сенсибилизации. Сенсибилизация без клинических проявлений называется латентной и аллергией не является. Латентная сенсибилизация не лечится, однако подлежит динамическому наблюдению.

Клиническими проявлениями аллергии могут быть заболевания различных органов и систем. Тяжесть и характер проявлений могут варьировать у одного пациента с течением времени. В частности, при атопическом марше наблюдается последовательный переход одной формы атопии в другую (например, у больного с атопическим дераматитом может развиться атопический ринит, а впоследствии бронхиальная астма). Спектр сенсибилизации, т.е. чувствительность к определённым аллергенам, также может меняться с течением времени [7].

Патогенетическая классификация проявлений пищевой аллергии 

(EAACI Food Allergy and Anaphylaxis Guidelines, 2014)

Патология	Клинические проявления	Возраст	Прогноз
IgE-опосредованные реакции
Оральный аллергический синдром (пищевая аллергия, обусловленная сенсибилизацией к пыльце)	Зуд, легкий отек ограничивается полостью рта	Начало проявлений после установления поллиноза (у детей реже, чем у взрослых)	Возможно как персистирование, так и зависимость от сезона
Крапивница/ангиоотек	При приеме внутрь или при контакте	Дети страдают чаще	Зависит от причинно-значимого аллергена
Риноконъюнктивит/астма	Может сопровождать проявления ПА (редко). Проявления возможны при вдыхании аэрозоля аллергена	У младенцев и детей чаще, чем у взрослых (исключение – профессиональные заболевания)	Зависит от причинно-значимого аллергена
Гастроинтестинальные симптомы	Тошнота, рвота, боли в животе и диарея, вызванные приемом пищи	Любой	Зависит от причинно-значимого аллергена
Анафилаксия	Быстрая прогрессирующая мультисистемная реакция	Любой	Зависит от причинно-значимого аллергена
Анафилаксия при пищевой аллергии, индуцированная физической нагрузкой	Пища провоцирует анафилаксию только в случае дальнейшей физической нагрузки	Дети, подростки	Персистирует
Смешанные IgE-опосредованные и клеточные реакции
Атопический дерматит	Ассоциируется с пищевой аллергией у 30-40% детей со среднетяжелым и тяжелым АтД	У детей младшего возраста чаще	Обычно разрешается к более старшему возрасту
Эозинофильная гастроинтестинальная патология	Симптоматика зависит от уровня ЖКТ, вовлеченного в процесс и степени эозинофильного воспаления	Любой	Чаще персистирует
Проявления, опосредованные клеточными реакциями
Индуцированный пищей проктит, проктоколит, энтероколит	Слизь и кровь в стуле	Преимущественно младенцы	Обычно разрешается к более старшему возрасту
Индуцированная пищей энтеропатия	Хронические проявления: рвота, диарея, отставание в росте, вялость. При повторных воздействиях после ограничения: рвота, диарея, гипотензия в течение 2ч после приема	Преимущественно младенцы	Обычно разрешается к более старшему возрасту

Представление об основных пищевых аллергенах

Пищевые аллергены могут изменять антигенные свойства в процессе кулинарной обработки продуктов. Так, денатурация белка при нагревании продукта приводит к тому, что одни продукты теряют аллергенность, а другие, напротив, становятся более аллергенными [6]. В так называемую «большую восьмерку» продуктов, наиболее часто вызывающих аллергические реакции, входят: коровье молоко, куриное яйцо, соя, арахис, орехи, пшеница, морепродукты и рыба.  Очевидной причиной того, что именно эти продукты становятся антигенными является высокое содержание белка. Именнно высокое содержание белка в молоке, куриных яйцах, орехах, морепродуктах заставлят широко использовать высушенные и обработанные продукты в виде порошков и субпродуктов в пищевой промышленности. Особенно стоит отметить глиадин (клейковину) т.е. белок пшеницы, который широко используется при производстве огромного количества пекарских, мучных и кондитерских изделий за счет своих клеящих и гидроскопических свойств, даже небольшой процент добавления клейковины приводит значителому улучшению потребительских свойств продукта. 

Элиминационная диета несомненно является основой диагностики и лечения пищевой аллергии. Существует ряд вариантов проведения пищевой элиминации, начиная от элементарных и аминокислотных смесей у новорожденных и детей грудного возраста, до гипоаллергеных диет у детей и взрослых.  Международные эксперты рекомендуют так называемую эмпирическую гиппоаллергенную диету "минус 6" или "6-food elimination diet", которая заключается в 6-недельной элиминации 6 основных наиболее частых пищевых аллергенов, к которым относят  молоко (и молочные продукты), яйца (и изделия, содержащие яичные продукты),  пшеницу (и продукты содержащие глютен/клейковину), сою (и продукты содержащие соевый белок), арахис (и продукты его переработки), а также морепродукты и рыбу. Элиминационная диету минус 6  входит в рекомендации по лечению эозинофильного эзофагита (2020 года) и многих других рекомендаций по ведению пациентов с пищевой аллергией.

В сооветствии с Технический регламент Таможенного союза ТР ТС 022/2011 "Пищевая продукция в части ее маркировки" на этикетках продуктов следует указывать  содержание аллергенных компонентов.

Перечень аллергеных компонентов, выносимых на этикетки пищевых  продуктов в соответствии с ТС 022/2011

1) арахис и продукты его переработки; 2) аспартам и аспартам-ацесульфама соль; 3) горчица и продукты ее переработки; 4) диоксид серы и сульфиты, если их общее содержание составляет более 10 миллиграммов на один килограмм или 10 миллиграммов на один литр в пересчете на диоксид серы; 5) злаки, содержащие глютен, и продукты их переработки; 6) кунжут и продукты его переработки; 7) люпин и продукты его переработки; 8) моллюски и продукты их переработки; 9) молоко и продукты его переработки (в том числе лактоза); 10) орехи и продукты их переработки; 11) ракообразные и продукты их переработки; 12) рыба и продукты ее переработки (кроме рыбного желатина, используемого в качестве основы в препаратах, содержащих витамины и каротиноиды); 13) сельдерей и продукты его переработки; 14) соя и продукты ее переработки; 15) яйца и продукты их переработки.

Аллергены коровьего молока (f2)

Истинная аллергия к белку коровьего молока наблюдается у 2-3% детей раннего возрасте. В роли антигенных детерминант выступают β-лактоглобулин (f77), α-лактальбумин (f76), бычий сывороточный альбумин (e204), α- и β-казеины (f78). Аллергия на белок коровьего молока нередко сочетается с перекрёстной аллергической реакцией на козье молоко. В тоже время аллергия на козье молоко может быть самостоятельным нарушением и возникать у лиц, толерантных к коровьему молоку. Аллергены молока не теряют своих свойств после кипячения, ультрапастеризации, высушивания, сохраняются при приготовлении смесей для искусственного грудного вскармливания.    

Аллергены куриных яиц (f1)

Куриные яйца содержат 13 антигенных детерминант, среди которых наиболее значимыми являются овомукоид, овальбумин, кональбумин, лизоцим, овоглобулин, а также леветин желтка (f75). Некоторые из антигенов яиц термолабильны (разрушаются при нагревании), что позволяет сенсибилизированным лицам употреблять небольшие количества термически обработанного продукта. Необходимо учитывать, что яйца входят в состав многих продуктов, включая макароны, колбасы, хлебобулочные изделия, мороженое, некоторые полуфабрикаты. На первый взгляд наличие в них яиц неочевидно, однако на него указывают такие ингредиенты в составе, как лецитин, альбумин, лизоцим, коагулянт, загуститель, эмульгатор, вителлин, глобулин. В 12% случаев после 6 лет развивается толерантность (не встречается при IgE-опосредованной реакции на овомукоид).

Аллергены сои (f14)

Антигенные детерминанты сои включают глицинин-11S глобулин, 7S глобулин и конглицин. Соевый белок часто входит в состав мясных продуктов, полуфабрикатов, шоколада, конфет, смесей для искусственного вскармливания) и вызывать тяжёлые системные аллергические реакции, а также оральный аллергический синдром у сенсибилизированных лиц.

Аллергены орехов

Арахис (f13) содержит большое количество аллергенных белков, которые включают вицилин, профилин, конглютин, глицинин и др. После кулинарной обработки иммуногенные свойства антигенов арахиса усиливаются. Особую осторожность сенсибилизированным лицам следует проявлять при употреблении продуктов, которые «могут содержать следовые количества арахиса» в связи с особенностями производства, поскольку даже минимальные дозы аллергенов могут вызывать тяжёлые анафилактические реакции. Данная категория продуктов включает хлебобулочные изделия, конфеты и кондитерские изделия, мороженое и соусы. В 20% случаев при сенсибилизации в течение первых 2 лет жизни в дальнейшем развивается толерантность.

Другие орехи, в частности фундук (f14), кешью, грецкие орехи, миндаль содержат запасные белки 7S и 11S глобулины, обладающие выраженными аллергенными свойствами и приводящие к перекрестной реакции.

Аллергены злаков

Наибольшим клиническим значением обладают глиадин пшеницы(f4), глютен ржи, ячменя и овса, реже – белки кукурузы, риса (f9), гречихи. Сенсибилизация к глиадину обычно развивается в раннем детском возрасте при введении прикорма, к 4 годам у 50% детей развивается толерантность.

Аллергены рыбы и морепродуктов

Наиболее аллергенными свойствами обладает термостабильные парвальбумины, в частности, М-протеин трески (f3), который при термической обработке может проникнуть в дыхательные пути вместе с паром и вызвать ингаляционную аллергию. Парвальбумины разных видов рыб вызывают перекрёстную чувствительность, с возрастом толерантность, как правило, не развивается. К морепродуктам, обладающим выраженными аллергенными свойствами, относятся ракообразные (креветки, крабы, раки, лобстеры) и моллюски (мидии, гребешки, устрицы, кальмар, осьминог и др.).

Неспецифические гистаминолибераторы (кофе, какао, шоколад, цитрусовые, клубника) также могут вызывать аллергические реакции или усиливать пищевую аллергию к другим продуктам.

Перекрестные реакции между непищевыми и пищевыми аллергенами

Перекрестные аллергические реакции на иные аллергены (в основном – пыльцевые и эпидермальные) обусловлены наличием в составе сходных по структуре белков.

В частности, пыльца берёзы (t3) вызывает перекрёстную чувствительность к яблокам (f49),  моркови (f31), картофелю (f35), арахису (f13) и многим другим продуктам. Перекрёстная реакция к моркови и картофелю также возникает у лиц, сенсибилизированных к аллергенам пыльцы полыни (w6). Пыльца сорных, луговых трав может вызывать перекрёстную чувствительность к мёду. Аллергия на эпителий и перхоть кошки (e1)и собаки (e2) может сопровождаться перекрёстной чувствительностью к мясу кролика, на шерсть лошади (e3)- к конине.

Аллергены клещей домашней пыли

Домовые клещи питаются частицами ороговевшего эпителия и обитают в подушках и постельном белье, матрасах, на ковровых покрытиях. Домовые клещи не кусают человека и не переносят заразные заболевания, однако могут вызвать аллергическую сенсибилизацию. Наиболее часто инсектную аллергию вызывают клещи Dermatophagoides pteronyssinus (d1) и Dermatophagoides farinae (d2). Перекрёстная чувствительность может возникать к продуктам пчеловодства. Проявления атопической экземы при аллергии на домашних клещей могут быть аналогичны пищевой аллергии. Инсектную аллергию можно заподозрить при усилении симптомов в ночное время (ринит, раздражение слизистой оболочки глаз, кожных зуд).  

Аллергены плесневых грибов

Благоприятными условиями для роста плесневых грибов являются высокая влажность, плохая вентиляция, тепло, пыльные и загрязнённые поверхности. Споры и микроскопические фрагменты плесневых грибов встречаются в местах хранения продуктов, подвалах, старой мебели и шторах, почве и прелых листьях, мусорных контейнерах, кондиционерах, душевых и т.д. Длительное пребывание в сырых, непроветриваемых помещениях, использование старых, пыльных вещей могут привести к сенсибилизации к аллергенам плесневых грибов, которая может проявляться в виде аллергического ринита, синуситов, бронхиальной астмы. Распространенными сенсибилизаторами среди грибов являются Alternaria alternate (m6), Cladosporium herbarum (m2), растущие преимущественно на растительных субстратах (прелые листья, древесина, сельскохозяиственные предприятия по переработки зерна, древесины и т.п.), а также «чёрная плесень» - Aspergillus fumigatus (m3), который является наиболее частой причиной аллергического альвеолита; у лиц с иммуносупрессией может развиваться аспергиллёз.

В рамках лабораторного обследования на наличие сенсибилизации к распространённым пищевым и непищевым аллергенам рекомендуется также проводить оценку IgE-антител к перекрестно-реактивным углеводным детерминантам (cross-reactive carbohydrate determinants, ССD). Каждый источник аллергена может содержать специфические и перекрёстно-реагирующие антигенные детерминанты. Сенсибилизация к специфическим компонентам сопровождается образованием видоспецифичного IgE и является клинически значимой. Сенсибилизация вследствие перекрёстной реактивности, как правило, не является специфической и может быть проявлением поливалентной сенсибилизации (псевдоаллергия). Перекрёстная реактивность, основанная на CCD, может приводить к ложноположительным результатам определения аллерген-специфических IgE-антител.

Диагностика пищевой аллергии

Аллергия представляет собой проявление гиперчувствительности , гиперреакции иммуной системы на вещества, которые не вызывают реакции у большинства людей. Субстанции, которые запускают гиперреакцию называются аллергенами.

Диагностика гиперчувствительности основывается на внимательном анализе симптоматики, анамнеза, семейного анамнеза, включая возраст начала и сезонности проявлений, возможной экспозиции к животным, сену или пыли, связи с профессиональной занятостью на производстве или дома. Учитываются факторы окружающей среды и повседневной жизни, такие как поллютанты, курение, алкоголь, лекарства, физические нагрузки, обстоятельства стресса, которые могут ухудшать симптомы и должны быть приняты к рассмотрению. Эти данные позволяют сузить лист возможных аллергенов перед специальным тестированием.

Другими тестами на аллергию является скарификационные кожные пробы, которые проводятся опытными аллергологами в целях выявления обычно воздушных аллергенов: пыльцы, пыли и плесени.  Лица для кожных проб не должны иметь выраженной экземы или получать антигистаминные препараты или некоторые антидепрессанты перед постановкой пробы. Ложно позитивные результаты могут возникнуть даже у не-аллергичных лиц, если дозы аллергена оказалась досточно высокой. Интрадермальная проба с формированием пузыря в коже дает значительное число ложно-положительных результатов и применяется редко. Ввиду потенциально тяжелых IgE-опосредованных системных анафилактических реакций при пищевой аллергии скарификационные пробы практически не используются. С другой стороны, при пищевой аллергии кожные скарификационные пробы редко дают положительный результат. Это связано с отсутствие стандартизованных пищевых аллергенов с одной стороны, а с другой, это обусловлено высокой частотой «не-атопических» механизмов пищевой аллергии, протекающих в виде гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) иммунного ответа. Поэтому при пищевой аллергии лучше всего использовать накожное тестирование с пищевыми продуктами, длящееся более 48 часов, которое позволяет выявить характерную аллергическую реакцию на коже.

Пластырные кожные пробы являются наиболее легкими методами для выявления типа замедленной гиперчувствительности или аллергическую реакцию 4-го типа (см.рис.2). Концентрация подозреваемого аллергена накладывается на кожу под неабсорбируемом пластырем и оставляется на 48 часов. Если жжение или зуд появляются более быстро, пластырь удаляется. Положительный тест состоит в покраснении и некотором уплотнении и отеке кожи и иногда формировании пузыря. У части лиц реакции не появляются, пока пластырь не удаляется, поэтому место наложения продолжают наблюдать 72-96 часов.

Рис.2. Пластырная накожная проба при пищевой аллергии с панелью пищевых компонентов

Провокационная пищевая проба рассматривается как "золотой стандарт" для диагностики пищевой аллергии. Она трудоемка и требует серьезного медицинского сопровождения в ввиду реакций, включая анафилаксию. Подозреваемая пища дается пациенту в малом коичестве в капсуле и наблюдают за появлением аллергических реакций. Негативность подтверждают приемом большей порции.

Элиминация пищи является другим способом тестирования пищевой аллергии.  Для этого из рациона обследуемого удалются все подозреваемые продукты из пищи с повторным введением их по одному в поисках того, который вызывает аллергические симптомы. Обычно элиминация требует более двух-трех недель для снижения симптоматики аллергических реакций.  Обязательно ведение пищевого дневника, в котором учитывается потребление всех компонентов пищи, получаемых обследуемым.

Еженедельный мониторинг эозинофилии крови с помощью клинического анализа крови может быть рекомендован в динамике для объективизации аллергического ответа. Целесообразно начинать с элиминационной диеты, в самых тяжелых случаях с аминокислотных питательных смесей под присмотром опытного гастроэнтеролога или педиатора. В более легких случаях пищевой аллргии с целью элиминации может использоваться диета минус 6 белков, исключающая молоко (и молочные продукты), яйца (и изделия, содержащие яичные продукты),  пшеницу (и продукты содержащие глютен/клейковину), сою (и продукты содержащие соевый белок), арахис (и продукты его переработки), а также морепродукты и рыбу. В ряде случаев диета может быть расширена эмпирическим путем, если известны особые реакции на пищевые продукты (тошнота, рвота, отеки, дисфагия, кашель).

В последующем постепенно вводят продукты, причем сохраняя постоянный прием того или другого пищевого компонента не менее 2 недель с наблюдением за изменением клинической симптоматики у пациента. Появление симптомов и рецидив эозинофилии указывают на взаимосвязь введенного продукта и симптомов аллергии. В этом случае следует прекратить прием данного продукта и в дальнейшем придерживаться его элиминации.