Молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене EGFR при немелкоклеточном раке легкого (делеции и инсерции в 19 экзоне и в 20 экзоне, мутации S768I, T790M, L858R, L861Q в 719 кодоне)

Ген EGFR кодирует рецептор эпидермального фактора роста – трансмембранную тирозинкиназу, активирующююся при связывании с эпидермальным фактором роста (EGF) или трансформирующим фактором роста бета (TGFβ). Связывание лиганда с EGFR ведет к гомо- или гетеродимеризации рецептора с последующей активацией сигнальных путей PI3K/AKT/mTOR, RAS/RAF/MAPK, JAK/STAT. Это приводит к активной пролиферации опухолевых клеток, ингибированию апоптоза, росту опухоли, стимуляции процессов инвазии, патологического ангиогенеза и метастазирования.

При некоторых видах опухолей обнаруживаются активирующие мутации в гене EGFR. Они встречаются приблизительно у 10-15% пациентов немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) в Европе и широко распространены в азиатской популяции, где их частота доходит до 62% случаев НМРЛ. По некоторым данным, мутации в гене EGFR могут встречаться при опухолях другой локализации – толстой кишки, поджелудочной железы, молочных желез. Однако на данный момент оценка мутационного статуса гена EGFR, как и применение таргетных препаратов, рекомендована только для НМРЛ.

Открытие роли сигнального пути EGFR в онкогенезе послужило стимулом к созданию препаратов, способных воздействовать на этот механизм, – ингибиторов EGFR. Это препараты, которые проникают в раковые клетки, ингибируют тирозинкиназы и препятствуют передаче пролиферативных стимулов. Выявление мутаций в гене EGFR предназначено для отбора больных НМРЛ для терапии низкомолекулярными ингибиторами EGFR. Известны активирующие мутации гена EGFR, связанные с чувствительностью либо устойчивостью к ингибиторам тирозинкиназы.

Мутации в гене EGFR, которые определяют чувствительность опухолевых клеток к ингибиторам тирозинкиназ – Del19, L858R, G719X, L861Q, S768I. Среди них подавляющее большинство мутаций (75-90%), – это делеции в 19 экзоне (Del19) или замена L858R в 21 экзоне. Прочие мутации, связанные с чувствительностью (G719X, L861Q, S768I и некоторые другие), составляют в сумме ~5% мутантных случаев.

Мутации в гене EGFR, определяющие устойчивость (резистентность) к ингибиторам тирозинкиназ – Ins20, T790M. Ins20 встречается лишь в 3% опухолей с мутациями. Мутация Т790М является наиболее частой причиной возникновения резистентности к проводимой таргетной терапии. Частота выявления этой мутации после проведения химиотерапии ингибиторами тирозинкиназы 1-го и 2-го поколений составляет 50-60%, однако в 1-3% случаев мутация может возникать de novo. Своевременное выявление этой мутации позволяет выяснить причину резистентности и принять решение о смене терапии у пациента. Наличие мутации T790M служит показанием для назначения ингибитора EGFR 3 поколения осимертиниба.

Согласно рекомендациям МЗ РФ [1], при проведении молекулярно-генетического исследования рекомендуется выполнять анализ мутаций гена EGFR как в отношении распространенных генетических нарушений (делеции в 19-м экзоне; точечная замена p.L858R в 21-м экзоне), так и в отношении менее распространенных генетических нарушений в 18–21-х экзонах (в частности, вставки в 19-м экзоне, а также точечные замены p.L861Q, p.G719X, p.S768I).