- Рекомендовано определение мутаций в гене EGFR всем пациентам с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого для определения показаний к назначению таргетной терапии тирозинкиназными ингибиторами EGFR;
- Определение мутаций в гене KRAS, HER2 рекомендовано пациентам с метастатическим немелкоклеточным раком легкого для возможности персонализации терапии;
- Рекомендовано определение мутаций (делеция в 19 экзоне, L858R) в гене EGFR всем пациентам с резектабельным НМРЛ IB-IIIA стадий для определения показаний к назначению в адъювантном режиме таргетной терапии тирозинкиназными ингибиторами EGFR;
- Рекомендовано определение мутаций в гене BRAF всем пациентам с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным рака легкого для определения показаний к назначению таргетной терапии тирозинкиназными ингибиторами BRAF/MEK.
Рак легкого является наиболее распространенной причиной смертности от злокачественных новообразований. Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) составляет до 85% всех случаев рака легкого. Патогенез НМРЛ представляет собой сложный многоступенчатый процесс, включающий в себя генетические аберрации, активацию сигнальных путей роста клеток и ингибирование их супрессоров. Рак легкого характеризуется значительной генетической гетерогенностью при относительно небольшом количестве клинически значимых мутаций, которые встречаются в большинстве случаев. При этом НМРЛ имеет высокую мутационную нагрузку.
В настоящее время действующие национальные и международные руководства по обследованию и лечению больных НМРЛ рекомендуют тестирование на онкогенные мишени, такие как мутации EGFR, ALK, ROS1, BRAF, KRAS, RET, MET, HER2. В клинической практике применяется целый ряд таргетных препаратов для лечения рака легкого, показанием к применению которых являются специфические генетические аберрации.
Рисунок 1. Распространенность мутаций при аденокарциноме легкого
Мутации в гене EGFR встречаются приблизительно у 10-15% пациентов НМРЛ в европейской популяции и широко распространены в азиатской популяции, где данные аберрации обнаруживаются до 62% случаев НМРЛ. Выявление мутаций в гене EGFR предназначено для отбора больных НМРЛ для терапии низкомолекулярными ингибиторами EGFR. Известны активирующие мутации гена EGFR, связанные с чувствительностью либо устойчивостью к ингибиторам тирозинкиназы.
Мутации, которые определяют чувствительность опухолевых клеток к ингибиторам тирозинкиназ – Del19, L858R, G719X, L861Q, S768I. Среди них подавляющее большинство мутаций (75-90%), – это делеции в 19 экзоне (Del19) или замена L858R в 21 экзоне. Прочие мутации, связанные с чувствительностью (G719X, L861Q, S768I и некоторые другие), составляют в сумме ~5% мутантных случаев.
Мутации в гене EGFR, определяющие устойчивость (резистентность) к ингибиторам тирозинкиназ – Ins20, T790M. Ins20 встречается лишь в 3% опухолей с мутациями. Мутация Т790М является наиболее частой причиной возникновения резистентности к проводимой таргетной терапии. Частота выявления этой мутации после проведения химиотерапии ингибиторами тирозинкиназы 1-го и 2-го поколений составляет 50-60%, однако в 1-3% случаев мутация может возникать de novo. Своевременное выявление этой мутации позволяет выяснить причину резистентности и принять решение о смене терапии у пациента.
Мутация V600E в гене BRAF. V600E - наиболее частая мутация BRAF (90%), она представляет собой замену валина на глутаминовую кислоту в позиции 600 в киназном домене. Эта замена имитирует фосфорилирование, тем самым индуцируя конститутивную активность протеинкиназы BRAF. V600E выявляется в 3-5 % случаев НМРЛ. Наличие мутации V600E в гене BRAF – предиктор ответа на комбинированную таргетную терапию тирозинкиназными ингибиторами BRAF/MEK.
К активирующим мутациям гена HER2 относят инсерции в 20 экзоне (Ex20ins) размером 3-12 нуклеотидов (2-3% случаев). Генетические аберрации в HER2 в основном встречаются при вариантах НМРЛ, которые не имеют аберраций в генах EGFR и KRAS. В настоящее время разработан ряд препаратов для таргетной терапии, подавляющих активность НЕR2.
Мутации KRAS встречаются при НМРЛ в 31%-35% случаев (аденокарцинома – 30%, плоскоклетоынй рак - 5%). 97% мутаций KRAS локализованы в экзонах 2 и 3 (G12, G13, Q61); частота встречаемости мутаций в экзоне 12 следующая: G12C – 39-40%, G12V - 18–21%, G12D - 17–18%. Мутации KRAS редко сочетаются с мутациями в EGFR, BRAF и перестройками ALK. Мутации G12C и G12V в гене KRAS являются предикторами более быстрого прогрессирования заболевания. Было показано, что у пациентов с мутациями в кодонах 12,13 (экзон 2), 59, 61 (экзон 3), 117, 146 (экзон 4) гена KRAS терапия ингибиторами EGFR неэффективна, поскольку происходит паталогическая активация сигнальных путей ниже уровня рецептора к EGFR. В настоящее время разработана таргетная терапия при мутации KRAS G12C у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого (препарат соторасиб одобрен к применению, препарат адаграсиб проходит финальную стадию клинических испытаний).
Согласно рекомендациям МЗ РФ [1], при выявлении неплоскоклеточного (в том числе диморфного) рака рекомендуется проведение молекулярно-генетического исследования мутаций в гене EGFR (18-21-й экзоны), BRAF V600E в биопсийном (операционном) материале (в том числе цитологическое); молекулярно-генетического исследования транслокации генов ALK и ROS1 (в том числе иммуногистохимическим методом). При отрицательных или неизвестных данных о наличии мутаций гена EGFR или транслокаций гена ALK следует проводить тестирование для определения экспрессии белка PDL1 иммуногистохимическим методом (показано для неплоскоклеточного и плоскоклеточного немелкоклеточного рака (НМКР) и только на гистологическом материале). Исследования требуются для прогноза и определения тактики лечения болезни.
При проведении молекулярно-генетического исследования рекомендуется проводить анализ мутаций гена EGFR как в отношении распространенных генетических нарушений (делеции в 19-м экзоне; точечная замена p.L858R в 21-м экзоне), так и в отношении менее распространенных генетических нарушений в 18–21-х экзонах (в частности, вставки в 19-мэкзоне, а также точечные замены p.L861Q, p.G719X, p.S768I).
Молекулярно-генетическое исследование неплоскоклеточного (в том числе, диморфного) рака может быть рекомендовано в целях определения амплификаций гена MET, мутаций пропуска 14-го экзона гена MET, мутаций гена ERBB2, перестройки RET , а также анализа мутационной нагрузки для назначения экспериментальной терапии в рамках клинических исследований.
1) Злокачественное новообразование бронхов и легкого. Рекомендации МЗ РФ (взрослые). 2022 г
2) Meisel A., Hochmair M. Critical Review of EGFR-Mutated NSCLC: What We Do and Do Not Know. March 2020. healthbook TIMES Oncology Hematology 1(3):20-35 DOI:10.36000/hbT.OH.2020.03.012
3) Planchard D, Popat S, Kerr K, Novello S, Smit EF, Faivre-Finn C, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2018. doi: 10.1093/annonc/mdy275
4) Dankner M, Rose AAN, Rajkumar S, Siegel PM, Watson IR. Classifying BRAF alterations in cancer: new rational therapeutic strategies for actionable mutations. Oncogene. 2018 Jun;37(24):3183-3199. doi: 10.1038/s41388-018-0171-x
5) Zaman, Aubhishek et al. Targeting Oncogenic BRAF: Past, Present, and Future. Cancers vol. 11,8 1197. 16 Aug. 2019, doi: 10.3390/cancers11081197
6) Харагезов Д.А., Лазутин Ю.Н., Мирзоян Э.А., Милакин А.Г., Статешный О.Н., Лейман И.А., Чубарян А.В., Иозефи К.Д. Молекулярные мишени немелколеточного рака легкого (НМРЛ) вне «главной тройки». Южно-Российский онкологический журнал/ South Russian Journal of Cancer. 2021;2(4):38-47. https://doi.org/10.37748/2686-9039-2021-2-4-5
7) Oh DY, Bang YJ. HER2-targeted therapies - a role beyond breast cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Jan;17(1):33-48. doi: 10.1038/s41571-019-0268-3
8) Brazel D, Kroening G, Nagasaka M. Non-small Cell Lung Cancer with EGFR or HER2 Exon 20 Insertion Mutations: Diagnosis and Treatment Options. BioDrugs. 2022 Nov;36(6):717-729. doi: 10.1007/s40259-022-00556-4
9) Judd J, Abdel Karim N, Khan H et al. Characterization of KRAS Mutation Subtypes in Non-small Cell Lung Cancer. Mol Cancer Ther. 2021 Dec;20(12):2577-2584. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0201
10) Reck M, Carbone DP, Garassino M, Barlesi F. Targeting KRAS in non-small-cell lung cancer: recent progress and new approaches. Ann Oncol. 2021 Sep;32(9):1101-1110. doi: 10.1016/j.annonc.2021.06.001
11) Мусаелян А.А., Назаров В.Д., Лапин С.В., Чистяков И.В., Комаров И.В., Ткаченко О.Ю., Согоян М.В., Бердник Е.В., Мазинг А.В., Эмануэль В.Л., Акопов А.Л., Орлов С.В., Багненко С.Ф. Молекулярно-генетическая характеристика немелкоклеточного рака легкого с использованием метода мультитаргетной однонуклеотидной элонгации и фрагментного анализа. Молекулярная медицина, 2020; (3)
12) Назаров В.Д., Мусаелян А.А., Лапин С.В., Чистяков И.В., Комаров И.В., Акопов А.Л. Комплексный подход определения мутаций в генах EGFR, KRAS, BRAF И HER2 у пациентов немелкоклеточным раком лёгкого. В книге: Белые ночи 2019. материалы V Петербургского международного онкологического форума: тезисы. «Вопросы онкологии». Санкт-Петербург, 2019. С. 41.