Молекулярно-генетическое исследование мутаций в 12, 13, 61, 117, 146 кодонах гена KRAS

KRAS представляет собой протоонкоген из семейства белков RAS и кодирует G-белок, активно участвующей в регуляции и контроле клеточной пролиферации, дифференцировки и выживании. Белок KRAS неактивен в нормальных не пролиферирующих клетках, но вступает в работу при связывании с ГТФ, что приводит к реактивации рецепторов факторов роста. Комплекс KRAS-ГТФ связывается и активирует ряд вторичных посредников передачи клеточного сигнала, такие как RAS/RAF/MEK/MAPK и PI3K/AKT/mTOR.

KRAS играет основную роль в контроле передачи сигнала от ряда рецепторов факторов роста, в том числе EGFR. Активирующие мутации в гене KRAS изменяют ГТФ-азную активность белка и блокируют возможность его деактивации, что ведет к гиперактивации ряда внутриклеточных путей передачи сигнала, контролирующих рост и пролиферацию клеток.

Мутации KRAS наиболее часто встречаются при раке поджелудочной железы (88%), колоректальном раке (45%-50%), и немелкоклеточном раке легкого (31%-35%).

Таблица 1. Частота встречаемости мутаций KRAS при злокачественных опухолях человека [6]

Тип опухоли	Частота встречаемости мутаций KRAS
аденокарцинома поджелудочной железы	≥ 80%
колоректальный рак (КРР)	30–50%
немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ):
- аденокарцинома	30%
- плоскоклеточная карцинома	5%
холангиокарцинома:
- внепеченочная	45–54%
- внутрипеченочная	10–15%
множественная миелома	21–33%
рак тела матки:
- эндометриоидный	21–26%
- серозный	2%
рак желудка	3–13%
рак яичка	9–16%
аденокарцинома шейки матки	7–18%
диффузная B-клеточная крупноклеточная лимфома	1.6%
рак пищевода:
- аденокарцинома	3.8–17%
- плоскоклеточная карцинома	0–12%
рак молочной железы	8–13%
острый миелоидный лейкоз	5–23%
хронический лимфолейкоз	0.7–7%
рак желчного пузыря	4%
злокачественная кожная меланома	<1%

Высокая вариабельность распространённости мутаций в гене KRAS связана с этническими, половыми различиями выборок пациентов, а также факторами риска. Так, мутации в данном гене шире распространены в европейской популяции, чем у пациентов из Азии. У пациентов с аденокарциномой легкого, которые никогда не курили, распространённость аберраций в гене KRAS составила 0-15%. Кроме этого, мутации в данном гене редко встречают при мелкоклеточном раке легкого.

Наиболее часто встречаются активирующие мутации в кодонах 12 и 13 (экзон 2), 59 и 61 (экзон 3), 117 и 146 (экзон 4) гена KRAS. Чаще всего мутации выявляются в кодоне 12: G12D, G12V, G12C и другие.

Паталогическая аберрация G12D встречается в 20–50% злокачественных опухолей с мутациями KRAS; в том числе в 50% случаев ампуллярной карциномы, 48% случаев аппендикулярной карциномы, 44% случаев холангиокарциномы.

Частота встречаемости мутаций KRAS при немелкоклеточном раке легкого составляет 30% при аденокарциномах и 5% при плоскоклеточном раке. 97% мутаций KRAS локализованы в экзонах 2 и 3 (G12, G13, и Q61); частота встречаемости мутаций в экзоне 12 следующая: G12C – 39-40%, G12V - 18–21%, G12D - 17–18%. Мутации KRAS редко сочетаются с мутациями в EGFR, BRAF и перестройками ALK. Мутации G12C и G12V в гене KRAS являются предикторами более быстрого прогрессирования заболевания.

Частота выявления мутации KRAS при метастатическом колоректальном раке составляет от 30-50%. Наиболее часто встречаются мутации G12D и G12V.

При раке поджелудочной железы мутации KRAS выявляются в 80% случаев, наиболее частой является G12D.

Было показано, что у пациентов с мутациями в кодонах 12,13 (экзон 2), 59, 61 (экзон 3), 117, 146 (экзон 4) гена KRAS терапия ингибиторами EGFR неэффективна, поскольку происходит паталогическая активация сигнальных путей ниже уровня рецептора к EGFR.

В настоящее время разработана таргетная терапия при мутации KRAS G12C у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого (препарат соторасиб одобрен к применению, препарат адаграсиб проходит финальную стадию клинических испытаний).