Рак предстательной железы (РПЖ) представляет собой высокогетерогенное заболевание. Согласно зарубежным и отечественным рекомендациям, обязательным компонентом в диагностическом алгоритме является стратификация пациентов по группам риска биохимического рецидива с использованием классификаций NCCN, EAU, RUSSCO и др. Данные классификации основаны на оценке группы градации Глисона, распространенности опухоли (категория Т), количестве положительных столбцов в биоптате, уровне PSA и наличии факторов риска. Однако прогностическая точность при использовании указанных классификаций не является идеальной. Кроме этого, в 14–30 % случаев при морфологической оценке материала после радикальной простатэктомии происходит модификация группы градации до клинически значимого РПЖ по сравнению с биопсийным материалом.
Для более точной стратификации риска биохимического рецидива могут использоваться молекулярно-биологические маркеры - потери гетерозиготности (делеции) генов PTEN, RB1, TP53, BRCA1/2.
Делеция гена PTEN является наиболее распространенной соматической аберрацией при РПЖ и встречается в 15-22%. Аберрация в данном гене обусловливает стимуляцию пролиферации и миграцию опухолевых клеток, а также ингибирование сигнального пути андрогеновых рецепторов (AR). Последняя особенность опухоли служит причиной резистентности к андроген-депривационной терапии у пациентов с РПЖ. Рекомендовано определение статуса гена PTEN пациентам с локализованным и местнораспространенным РПЖ для стратификации риска рецидива с целью персонализации тактики ведения пациентов (NCCN, 2020). Аберрации гена PTEN служит прогностическим маркером. Наличие аберрации PTEN в образцах биопсии, имеющих группу градации 1 (шкала Глисон – 3+3), ассоциировано с изменением паттерна Глисона в опухолевом материале после радикальной простатэктомии до группы градации 4 (по шкале Глисон – 4+4; 3+5; 5+3). У пациентов с потерей гетерозиготности гена PTEN отмечалась большая частота периневральной инвазии и поражения лимфатических узлов (pN1).
Белок RB является ключевым звеном контроля клеточного цикла. Он является негативным регулятором транскрипционного фактора E2F. Потеря гетерозиготности гена RB1 является наиболее частым нарушением клеточного цикла, наблюдаемым в кастрационно-резистентном РПЖ в приблизительно 20% случаев. Также делеция гена RB1 встречается в ~15% случаев локализованного РПЖ. Данная аберрация может служить прогностическим маркером. Были обнаружены следующие паттерны агрессивности опухоли, ассоциированные с делецией гена RB1: у пациентов группы RB1mut значительно чаще встречались низкая дифференцировка (ISUP 5) и крибриформный компонент роста аденокарциномы, а также была выше вероятность экстрапростатического распространения и поражения лимфатических узлов. Опухолевые клетки с потерей RB1 демонстрируют метастатический фенотип РПЖ.
Мутации в гене TP53 относительно редки при РПЖ по сравнению с другими карциномами, их распространенность составляет около 7%. Так аберрации в данном гене также служат прогностическим маркером. Мутации TP53 встречаются часто (в 49.8% случаев) при нейроэндокринном раке РПЖ (редкая и агрессивная форма).
Потеря генов BRCA1/2 также ассоциирована с наличием агрессивного фенотипа. Мутации в генах BRCA1 и 2 встречаются при раке предстательной железы в 5-11% случаев (NCCN, 2021). Делеции и дупликации экзонов гена BRCA1 и BRCA2 являются вторым наиболее частым типом альтераций в этих генах. E. Castro и соавт. при анализе данных 2019 пациентов выявили связь мутации BRCA1 и BRCA2 с более агрессивной природой опухоли, в частности с большей вероятностью поражения лимфатических узлов и наличием отдаленных метастазов.
Использованная литература:
1) Рак предстательной железы. Клинические рекомендации МЗ РФ. 2021 г.
2) Носов Д.А., Волкова М.И., Гладков О.А., Карабина Е.В., Крылов В.В., Матвеев В.Б., Усычкин С.В., Митин Т. Рак предстательной железы. Злокачественные опухоли. 2023;13(3s2-1):640-660. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2023-13-3s2-1-640-660
3) Schaeffer EM, Srinivas S, Adra N et al. Prostate Cancer, Version 4.2023, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2023 Oct;21(10):1067-1096. doi: 10.6004/jnccn.2023.0050
4) Parker C, Castro E, Fizazi K. ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020 Sep;31(9):1119-1134. doi: 10.1016/j.annonc.2020.06.011
5) Арнаутов А.В., Мусаелян А.А., Назаров В.Д., Лапин С.В., Рева С.А., Петров С.Б., Орлов С.В. Прогностическая значимость потери гетерозиготности генов PTEN, RB1 и BRCA2 у пациентов с локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы. Онкоурология. 2021;17(4):76-84.
6) Velez MG, Kosiorek HE, Egan JB et al. Differential impact of tumor suppressor gene (TP53, PTEN, RB1) alterations and treatment outcomes in metastatic, hormone-sensitive prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2022 Sep;25(3):479-483. doi: 10.1038/s41391-021-00430-4
7) Hamid AA, Gray KP, Shaw G et al. ompound Genomic Alterations of TP53, PTEN, and RB1 Tumor Suppressors in Localized and Metastatic Prostate Cancer. Eur Urol. 2019 Jul;76(1):89-97. doi: 10.1016/j.eururo.2018.11.045
8) Messina C, Cattrini C, Soldato D, Vallome G, Caffo O, Castro E, Olmos D, Boccardo F, Zanardi E. BRCA Mutations in Prostate Cancer: Prognostic and Predictive Implications. J Oncol. 2020 Sep 7;2020:4986365. doi: 10.1155/2020/4986365