Цена исследования
3 250 ₽
Срок выполнения:
6 рабочих дней
Код ПМУ:
01.02.05.320
Добавить

Генодиагностика болезни Вильсона-Коновалова

Цена исследования
3 250 ₽
Срок выполнения:
6 рабочих дней
Код ПМУ:
01.02.05.320
Добавить
Показания:
  • Подозрение на болезнь Вильсона-Коновалова;
  • Дифференциальная диагностика неврологических нарушений (тремор, хорея, дисфагия, дизартрия, спастичность, поведенческие нарушения и другие);
  • Дифференциальная диагностика поражений печени (желтуха, гепатит неясной этиологии, фиброз, цирроз печени);
  • Кольца Кайзера-Флейшера;
  • Наличие родственников с диагнозом болезни Вильсона-Коновалова;
  • Планирование семьи.
Биоматериал:
Венозная кровь в вакуумной пробирке с ЭДТА, фиолетовая крышка, от 2 мл
Подготовка к исследованию:
Специальной подготовки не требуется.
Исследуемые показатели:
Патогенная мутация c. 2532dela в гене ATP7B, Патогенная мутация c.1340_1343del4 в гене ATP7B, Патогенная мутация c.1770insT в гене ATP7B, Патогенная мутация c.2304insC в гене ATP7B, Патогенная мутация H1069Q\E1064Q в гене ATP7B, Скриннинг патогенных мутаций с. 3026_3028delTCA, 3029insT, 3031insC в гене ATP7B, Патогенная мутация с.3402delС в гене ATP7B, Скриннинг патогенных мутаций с.3627_3630del4, 3649_3654del6 в гене ATP7B, Скриннинг патогенных мутаций c. 3942delAT, 3947delG в гене ATP7B
Метод измерения:
ПЦР и фрагментный анализ
Единицы измерения:
Качественное исследование

Болезнь Вильсона (БВ) является редким аутосомно-рецессивным наследственным нарушением обмена меди. Это состояние характеризуется чрезмерным отложением меди в печени, мозге и других тканях. Основной патогенетический механизм заболевания - чрезмерное поглощение меди из тонкой кишки и снижение выведения меди печенью.

Около 50%-75% меди абсорбируется в кишечнике, а затем транспортируется в гепатоциты. Этот путь не затрагивается при болезни Вильсона. После того, как медь достигает гепатоцитов, она включается в медь-содержащие ферменты и медь-связывающие белки (МСБ), включая церулоплазмин и сывороточную ферроксидазу.

В норме избыток меди связывается с апо-металлотионеином с образованием комплексов или выводиться с желчью. Баланс меди в организме поддерживается регуляцией экскреции, а не абсорбции, и выделение меди преимущественно (приблизительно 95%) происходит через гепатобилиарную систему.

При болезни Вильсона-Коновалова процессы включения меди в церулоплазмин и выведения избытка меди в желчь нарушаются. Транспорт меди с помощью АТФ-азы типа Р, транспортирующей медь, является дефектным вследствие одной из наследственного дефекта в гене ATP7B. По результатам генетических исследований основные локусы, в которых происходят нарушения, локализуются в 13q14-q21.

Многие из дефектов гена ATP7B представляют собой небольшие делеции, инсерции или миссенс-мутации. Большинство пациентов несут разные мутации на каждой из 2 хромосом. Было выявлено более 40 различных мутаций, наиболее распространенной из которых является замена гистидина на глютамин в положении 1069 (H1069Q). Также установлено, что мутация H1069Q ассоциирована с поздними неврологическими проявлениями.

Избыток меди в результате болезни Вильсона-Коновалова способствует образованию свободных радикалов, что приводит к окислению липидов и белков. Уже на ранних стадиях гепатоцеллюлярного повреждения могут быть обнаружены ультраструктурные нарушения в эндоплазматическом ретикулуме, митохондриях, пероксисомах и ядрах. Первоначально избыток меди накапливается в печени, что приводит к повреждению гепатоцитов. Позднее, когда отложение меди в печени становится избыточным, увеличивается ее концентрация в циркулирующей крови с последующим ее отложением в других органах и системах.

Болезнь Вильсона-Коновалова - это редкое генетическое заболевание, начинающееся с дисфункции печени. Обычно повреждение развивается в возрасте шести лет, однако клинические проявления чаще можно обнаружить в подростковом возрасте или к 20 годам. Симптомы заболевания включают в себя: желтуху (желтое окрашивание кожных покровов, слизистых и склер глаз), отеки голеней и увеличение живота в объеме (асцит) вследствие нарушения онкотического давления плазмы, образование аномальных сосудистых анастомозов в виде варикозно расширенных вен пищевода, которые могут вызывать кровотечения, а также склонность к образованию кровоподтеков и увеличению длительности кровотечений. Некоторые пациенты с болезнью Вильсона могут иметь лишь незначительные отклонения в биохимических показателях функции печени, не имея никаких иных симптомов на протяжении многих лет. Характерный патогномоничный симптом отложения меди в виде коричневого ободка на роговице глаз (кольца Кайзера-Флейшера) формируется обычно к 40 годам и редко может быть обнаружен у детей. Кольцо Кайзера-Флейшнера является непостоянным признаком и отмечается менее чем у 50% пациентов.

У некоторых пациентов может развиваться печёночная недостаточность.  В этом случае можно обнаружить стремительное нарастание симптомов печеночной недостаточности с развитием гемолитической анемии и угнетением сознания вплоть до печеночной энцефалопатии и комы.

У ряда пациентов дисфункция печени может не проявляться долгие годы, тогда на передний клан клинической картины выходят неврологические нарушения. Распространенные неврологические симптомы болезни Вильсона, которые могут появляться и прогрессировать со временем, включают - тремор, непроизвольные движения, трудности с глотанием (дисфагия), нарушения речи и артикуляции (дизартрия), отсутствие координации, спастичность и ригидность мышц. Почти у всех пациентов с неврологическими симптомами есть кольца Кайзера-Флейшера, которые могут быть обнаружены при офтальмологическом осмотре.

Психиатрические проявления болезни Вильсона могут широко варьировать от пациента к пациенту. Эти симптомы часто путают с другими заболеваниями - от депрессии до шизофрении, и часто ошибочно диагностируются как злоупотребление психоактивными веществами. Нередко у пациентов обнаруживаются изменения личности и поведенческие нарушения. У большинства больных с психиатрическими симптомами одновременно возникают и неврологические, или они развиваются в течение трех лет.

У молодых женщин может наблюдается позднее начало менструаций или их прекращение до начала лечения. Это связано с общим изменением метаболизма гормонов вследствие нарушения функции печени, вызванной болезнью Вильсона-Коновалова. Также среди пациенток встречаются и другие нарушения менструального цикла, в том числе аменорея, а также выкидыши и бесплодие.

К другим проявлениям болезни Вильсона-Коновалова относят мочекаменную болезнь и повреждение почечных канальцев, ранний артрит и другие поражения костей и суставов, включая остеопороз и остеофитоз крупных суставов. Также встречаются сужения суставных щелей суставов позвоночного столба и конечностей.

Диагностика БВ основывается на совокупной оценке анамнеза, клинических данных и специфических тестов. Такие исследования могут включать офтальмологический осмотр глаз при помощи щелевой лампы для выявления колец Кайзера-Флейшера, оценка уровня церулоплазмина сыворотки (снижается) и экскреции меди с мочой (повышается). В редких случаях может быть рекомендована биопсия печени с последующим морфологическим исследованием отложения меди паренхиме органа.

Наиболее важным этапом диагностики является молекулярно-генетическое исследование. Так как в литературе описано более 300 мутаций гена ATP7B, тестом выбора является секвенирование локусов, ответственных за развитие патологии. Однако в связи с тем, что мутация H1069Q встречается в 30-60% случаев заболевания среди европейской популяции, является целесообразным её определение с помощью аллель-специфической ПЦР совместно с методом секвенирования. При обнаружении упомянутых генетических нарушений пациентам может быть рекомендовано генетическое консультирование ближайших родственников на предмет бессимптомного носительства аберраций, ассоциированных с болезнью Вильсона-Коновалова.

Крайне важно диагностировать БВ на ранних стадиях развития. Именно ранняя диагностика и своевременное лечение позволяют избежать хронической печеночной недостаточности и неврологической дисфункции.

          Интерпретация

  • Наличие гомозиготной мутации в гене ATP7B или компаунд-гетерозиготность (носительство 2 разных гетерозиготных мутаций) подтверждает диагноз болезнь Вильсона-Коновалова.
  • Носительство единичной гетерозиготной аберрации при наличие характерной клинической картины заболевания значительно увеличивает вероятность диагноза болезнь Вильсона-Коновалова. Такие пациенты также могут не иметь специфических симптомов заболевания и являются носителями, способными передать генетический дефект своим потомкам.
  • Отсутствие распространенных мутаций в гене ATP7B значительно снижает вероятность диагноза болезнь Вильсона-Коновалова, однако не исключает его. В присутствие характерной клинической симптоматики таким пациентом может быть рекомендовано более детальное изучение структуры гена ATP7B.

Цена исследования
3 250 ₽
Использованная литература:
1. Гернер Е.А., Назаров В.Д., Федорова Т.Ф. и др. Клинико-лабораторная и молекулярно-генетическая диагностика болезни Вильсона-Коновалова. Российский неврологический журнал. 2019 24(3):10–18.
2. Райхельсон К.Л., Мительглик У.А., Зубарева А.С., Дунаева Н.В., Булгакова Т.В., Лапин С.В., Барановский А.Ю., Тотолян Арег А.  Встречаемость аутоантител у больных с аутоиммунными заболеваниями печени и хроническим гепатитом С.  Медицинская иммунология 2013, Т. 15, № 4, стр. 351-360.
3. Райхельсон К.Л., Ковязина В.П., Сидоренко Д.В. и др. Влияние полиморфизма гена PNPLA на течение неалкогольной жировой болезни печени. РМЖ. 2019 12:85–88. 
4. Сидоренко Д.В., Назаров В.Д., Волникова Е.Г., Кондрашева Е.А., Пешкова Н.Г., Ковалева И.С.,Кокорина О.С., Сватковская И.Б., Лапин С.В. Зависимость биохимических показателей крови от различных генотипов гена UGT1A1, ассоциированного с синдромом Жильбера. Клиническая лабораторная диагностика. 2022 67 (2): 69-75 
5. Cara L. Mack, David Adams, David N. Assis, Nanda Kerkar, Michael P. Manns, Marlyn J. Mayo, John M. Vierling,Mouaz Alsawas, Mohammad H. Murad, and Albert J. Czaja. Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis in Adults and Children: 2019 Practice Guidance and Guidelines From the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology, Vol. 72, No. 2, 2020.

Похожие материалы

Антитела к антигенам аутоиммунных заболеваний печени
Код ПМУ:
01.02.15.306
Ср. срок выполнения теста:
3 рабочих дня
Антитела к митохондриям (М1-М9) методом нРИФ на тройном субстрате
Код ПМУ:
01.02.15.045
Ср. срок выполнения теста:
4 рабочих дня
Генодиагностика наследственного гемохроматоза
Код ПМУ:
01.02.15.1020
Ср. срок выполнения теста:
4 рабочих дня
Обнаружение экспансии ТА-повторов в гене UGT1A1 при болезни Жильбера
Код ПМУ:
01.02.15.760
Ср. срок выполнения теста:
4 рабочих дня
Меню