Обнаружение экспансии ТА-повторов в гене UGT1A1 при болезни Жильбера

Синдром Жильбера (СЖ) - наследственное заболевание, связанное с преимущественным нарушением захвата и конъюгации билирубина.

Заболевание обусловлено нарушением уровня экспрессии гена UGT1A1, который находится в длинном плече 2-й хромосомы в позиции 37.1 (2q37.1) и кодирует фермент УДФ-глюкуронозилтрансферазу.

Данный фермент катализирует реакцию соединения (конъюгирования) билирубина (непрямой, неконъюгированный) с глюкуроновой кислотой. Другой функцией данного фермента является конъюгация как эндогенных метаболитов, гормонов, нейротрансмиттеров, так и экзогенных веществ (различных ксенобиотиков, канцерогенов, лекарственных препаратов).

Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу наследования и, как правило, манифестация наблюдается в возрасте до 30 лет. Частота встречаемости СЖ в Европе, Африке и Азии составляет 5-10, 30-35 и 2-3% соответственно. По статистическим данным, указанная патология чаще проявляется у мужчин (12,4%), чем у женщин (4,8%; соотношение 3:1-4:1).

Описано более 100 вариантов гена UGT1A1. Нормой считается форма UGT1A1 *1. Как правило, активность фермента не изменена и уровень билирубина не повышается.

Наиболее распространенной аберрацией при СЖ является изменения количества ТА-повторов в промоутерной зоне генаUGT1A1, что приводит к уменьшению активности фермента. В норме количество ТА-повторов равно 6.

Увеличение числа повторов ТА до 7 (аллель *28) или 8 (аллель *37) ухудшает связывание с транскрипционным фактором и уменьшает экспрессию гена. Увеличение числа повторов ТА до 7 (аллель *28) является наиболее частой причиной СЖ. При данной аберрации снижается активность фермента примерно на 30%. Увеличение числа повторов ТА до 8 (аллель *37) очень редко встречается в странах Европы, однако ее патогенность идентична 7 ТА-повторам.

Еще одна вариация промоторной области характеризуется уменьшением числа повторов TA до 5 (аллель *36) и приводит к повышению активности UGT1A1 без патологических проявлений.

У лиц с гетерозиготным статусом преобладает латентный вариант течения заболевания. У 30 % гомозиготных лиц по дефектным аллелям СЖ болезнь также протекает бессимптомно. Наиболее частыми симптомами заболевания являются иктеричность склер, желтушность кожного покрова и видимых слизистых оболочек (при билирубине в сыворотке крови 43-50 мкмоль/л и выше), диспепсические жалобы, неприятные ощущения в области печени и слабость. Симптомы обычно возникают на фоне физического перенапряжения, инфекционных заболеваний, низкокалорийной диеты, при приёме некоторых лекарственных препаратов

Клинические варианты течения СЖ: диспептический 43,2 %, астеновегетативный 15,9 %, желтушный 14,8 %, бессимптомный 26,1 %. Провоцирующими факторами являются погрешности в питании, умственное переутомление, стресс, травмы, острые инфекции, в частности вирусный гепатит, прием некоторых препаратов.

Интерпретация

Для подтверждения диагноза выполняют прямую ДНК-диагностику - исследование промоторной области гена UGT1A1. Синдром Жильбера характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования, носительство мутантного аллеля достаточно широко распространено. Основные клинические проявления синдрома Жильбера носят транзиторный характер и не ведут напрямую к тяжелым поражениям печени. Клинические проявления CЖ возможны как при гомозиготном статусе по гену UGT1А1, так и при гетерозиготном. У лиц с гетерозиготным статусом преобладает латентный вариант течения заболевания.

Определение количества ТА повторов в промоторной области гена UGT1A1 проводится с помощью метода ПЦР.

Критерии оценки количества ТА повторов в промоторной области гена UGT1A1.

1. Гернер Е.А., Назаров В.Д., Федорова Т.Ф. и др. Клинико-лабораторная и молекулярно-генетическая диагностика болезни Вильсона-Коновалова. Российский неврологический журнал. 2019 24(3):10–18.
2. Райхельсон К.Л., Мительглик У.А., Зубарева А.С., Дунаева Н.В., Булгакова Т.В., Лапин С.В., Барановский А.Ю., Тотолян Арег А.  Встречаемость аутоантител у больных с аутоиммунными заболеваниями печени и хроническим гепатитом С.  Медицинская иммунология 2013, Т. 15, № 4, стр. 351-360.
3. Райхельсон К.Л., Ковязина В.П., Сидоренко Д.В. и др. Влияние полиморфизма гена PNPLA на течение неалкогольной жировой болезни печени. РМЖ. 2019 12:85–88. 
4. Сидоренко Д.В., Назаров В.Д., Волникова Е.Г., Кондрашева Е.А., Пешкова Н.Г., Ковалева И.С.,Кокорина О.С., Сватковская И.Б., Лапин С.В. Зависимость биохимических показателей крови от различных генотипов гена UGT1A1, ассоциированного с синдромом Жильбера. Клиническая лабораторная диагностика. 2022 67 (2): 69-75 
5. Cara L. Mack, David Adams, David N. Assis, Nanda Kerkar, Michael P. Manns, Marlyn J. Mayo, John M. Vierling,Mouaz Alsawas, Mohammad H. Murad, and Albert J. Czaja. Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis in Adults and Children: 2019 Practice Guidance and Guidelines From the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology, Vol. 72, No. 2, 2020.