Молекулярно-генетическое исследование при неалкогольной жировой болезни печени (вариант I148M гена PNPLA3)

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – это многофакторное заболевание печени, часто ассоциированное с ожирением, инсулинорезистентностью и метаболическим синдромом. Распространенность этого состояния крайне велика (по разным оценкам от 5 до 40% всего населения) и продолжает стремительно расти, становясь одним из главных факторов риска цирроза, рака печени и трансплантации этого органа во всем мире.

Неалкогольная жировая болезнь печени определяется как накопление значительного жирового компонента в печени у лиц, не злоупотребляющих алкоголем. Заболевание может длительное время протекать доброкачественно и не вызывать никаких специфических проявлений у пациентов.

Накопление триглицеридов в клетках печени (простой неалкогольный стеатоз) определяется как первая стадия заболевания. На этом этапе заболевания может существовать долгие годы, никак не проявляя себя, не меняя качества жизни пациента и не отражаясь на ее продолжительности. Однако у некоторых лиц течение стеатоза осложняется хроническим низкоактивным воспалением в паренхиме печени – развивается следующая стадия заболевания, неалкогольный стеатогепатит. Именно развитие неалкогольного стетогепатита и скорость его прогрессии отражают степень злокачественности заболевания. Воспалительный ответ в ткани печени ведет к нарастанию доли соединительнотканных элементов к функционирующим гепатоцитам, развивается фиброз и цирроз печени. Кроме того, наличие неалкогольного стеатогепатита существенно предрасполагает к развитию гепатоцеллюлярной карциномы, рака печени.

Каждый год от 1,0 до 6,5% взрослого населения Земли переходят от доброкачественного простого стеатоза до стремительно прогрессирующего и часто несущего за собой осложнения неалкогольного стеатогепатита. Обычно это происходит у лиц, которые имею факторы риска злокачественного течения НАЖБП – ожирение, метаболический синдром, сахарный диабет второго типа, низкий уровень физической активности, несбалансированное питание, прием ряда медикаментов. Однако было установлено, что решающую роль в стремительной прогрессии заболевания играют генетические факторы.

Главным генетическим фактором перехода стеатоза в неалкогольный стетогепатит является полиморфизм гена PNPLA3, кодирующий аминокислотную замену изолейцина на метионин в положении 148 (I148M). Указанная аберрация локализуется в непосредственной близости от активного центра одноимённого фермента PNPLA3, ответственного за гидролиз триглицеридов в печени. Потеря белком своей функции вызывает накопление жирового компонента в гепатоцитах с последующим высвобождением провоспалительных и профиброгенных цитокинов в ответ на повреждение клеток.

При наличии у пациента ожирения и гиперинсулинемии измененный PNPLA3 (I148M) протеин аккумулируется на поверхности жировых капель гепатоцитов. С утратой своей каталитической активности нарушается утилизация липидов, и метаболизм жиров в печени изменяется в пользу их накопления. Кроме того, при избыточном отложении триглицеридов активируется путь их утилизации с помощью бета-перекисного окисления липидов. Продуктами этого процесса являются активные радикалы кислорода, повреждающие мембраны окружающих клеток и провоцирующие гибель гепатоцитов апоптозом с последующей местной воспалительной реакцией.

Кроме того, белок PNPLA3 играет роль в гидролизе ретинолпальмитата, накопительной формы ретинола, чьи метаболиты участвуют в регуляции транскрипции различных генов в печени. Полиморфизм PNPLA (I148M) способствует накоплению жирового компонента ретинолпальмитата в звездчатых клетках печени. Аккумуляция липидов активирует трансформацию этих клеток в миофибробластоподобные, секретирующие коллаген. Указанный путь является основным патогенетическим механизмом формирования фиброза печени.

Согласно различным исследованиям, полиморфизм I148M также ассоциирован с более злокачественным течением алкогольной жировой болезни печени и хроническим гепатитом C. Кроме того, установлено, что наличие аберраций в гене PNPLA3 существенно повышает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы. Также представляет интерес тот факт, что аберрация является прогностическим фактором развития стеатогепатита опосредованно он инсулинорезистентности и избыточной массы тела.

          Интерпретация

• Отсутствие полиморфизма I148M снижает вероятность злокачественного течения неалкогольной жировой болезни печени.
• Носительство полиморфизма I148M, особенно его гомозиготной формы, значительно увеличивает риски перехода простого неалкогольного стеатоза в стеатогепатит. Кроме того, наличие данной аберрации предрасполагает к более раннему формированию фиброза при поражениях печени любой этиологии, а также увеличивает вероятность развития у пациента гепатоцеллюлярной карциномы.