IGG4-ассоциированные заболевания: панкреатит, сухой синдром, ретроперитонеальный фиброз (болезнь Ормонда), тиреоидит (болезнь Риделя)
Обнаружение повышенного уровня IgG4 в сыворотке при аутоиммунном панкреатите в 2001 году привело к попыткам определения этого биомаркера при различной патологии. Были описаны случаи склерозирующего холангита с высоким уровнем IgG4 в сыворотке и холангиографическими и морфологическими признаками, сходными с наблюдаемыми у больных с аутоиммунным панкреатитом (АИП). Будучи частично отличным от первичного склерозирующего холангита, склерозирующий холангит с или без АИП демонстрирует положительный клинический ответ на стероидную терапию и поэтому его рекомендуется называть «склерозирующий холангнит, ассоциированный с IgG4». Патогенез IgG4-ассоциированного склерозирующего холангита остается неуточненным (Nishimori I, Otsuki M, 2009). При морфологическом исследовании в 12 случаях этого заболевания был выявлен фиброз разной степени выраженности, интенсивные воспалительно-клеточные инфильтраты с лимфоцитами, плазматическими клетками, редкими нейтрофилами, венулитом и облитерирующими артериитом. Большинство лимфоцитов было представлено Т-клетками, которые экспрессировали CD8 и CD4, и малыми лимфоидными фолликулами В-клеток. Во всех случаях имелось значительное увеличение IgG4-позитивных плазматических клеток по сравнениию с контролем. В двух случаях оказалось возможным проведение биопсии до и после стероидной терапии. После иммуносупрессивной терапии экспрессия IgG4 отсутсвовала.
Обзор литературы показал, что хотя связанная с IgG4 патология была вявлена только в одном органе, пациенты нередко имели системные симптомы и лихорадку. В активном периоде наблюдался острофазовый ответ с высокой концентрацией СРБ и IgG, во время этой фазы наблюдался быстрый клинический ответ на глюкокортикоидную терапию (Neild G.H., Rodriguez-Justo M, Wall CO, Connolly J., 2006).
На фоне аутоиммунного панкреатита нередко отмечается целый спектр так называемых «перекрестных синдромов», проявляющихся повышением содержания IgG4 в крови и присутствием IgG4-продуцирующих плазматических клеток в биоптатах пораженных органов. Это список включает холангит, холецитит, синдром Шегрена, простатит, пневмонию, тиреоидит и ретроперитонеальный фиброз (РФП). Морфологические особенности экстрапанкреатических поражений, ассоциированных с АИП, указывают на то, что мультифокальный склероз является «полиорганным склерозом, связанным с IgG4» (ПОС-IgG4) (Kamisawa T, Funata N, Hayashi Y, et al 2003). Имеется ряд наблюдений других авторов, подтверждающих обоснованность такого предложения. Многочисленные примеры «полиорганного склероза, ассоциированного с IgG4» собраны Neild GH, Rodriguez-Justo M, Wall C., Connolly JO (2006) и указываю на то, что это полиорганный процесс. В каждом отдельном случае могут преобладать проявления какого-либо из перечисленных поражений или их сочетания. Гистологически процесс имеет сходную картину во всех вовлеченных органах. Полагают, что фиброзный процесс в рамках ПОС-IgG4 может захватывать практически любой орган (Montano-Loza AJ, Lalor E, Mason AL 2008).
Группой исследователей (Kamisawa T, Nakajima H, Egawa N, et al, 2006) было обследовано 26 больных с АИП, 5 - со склерозирующим холангитом, 20 - с хроническим алкогольным панкреатитом, 34 - с сиалоаденитом, 50 - с синдромом Шегрена и 3 - с первичным склерозирующим холангитом. Биоптаты разных органов и тканей этих больных были использованы для иммунногистохимического исследования с применением АТ к CD4-T, CD8-T, CD20-B клеточной популяции и IgG4, а также изучалась концентрация IgG4 в сыворотке. Наличие АИП сочеталось со склерозирующим холангитом (п=23), склерозирующим сиалоаденитом (п=2), РПФ (п=2), абдоминальной (п=5) и цервикальной (п=4) лимфоаденопатией. У больных были обнаружены инфильтраты, богатые IgG4-положительными плазматичеcкими клетками в поджелудочной железе, перипанкреатических ретроперитонеальных тканях, экстрапеченочном желчном протоке, желчном пузыре, желудке, малых слюнных железах и абдоминальных лимфоузлах сравнительно с другими заболеваниями (p<0.01). Такие инфильтраты также были обнаружены в малых слюнных железах и субмандибулярных железах у больных со склерозирующим сиалоаденитом, связанным с IgG4 (р<0.01). Сывороточная концентрация IgG4 была значительно повышена у больных с АИП и склерозирующим сиалоаденитом (р<0.01).
Утолщение стенки желчного пузыря было установлено при УЗИ/КТ у 32% больных с АИП. Плотная инфильтрация IgG4-позитивными плазматическими клетками и лимфоцитами, также как и трансмуральный фиброз были обнаружены в желчном пузыре у 6 из 8 обследованных больных, что было охарактеризовано как проявления склерозирующего холецистита (Kamisawa T, Tu Y, Nakajima H, et al 2006). Склерозирующий сиалоаденит известен как опухоль Куттнера (Kuttner’s tumor), представляющая собой уплотнение слюнной железы, которое трудно отличить от злокачественного новообразования (Kuttner H., 1886). Другое заболевание слюнных желез, болезнь Микулича, представлена двухсторонним безболезненным и симметричным уплотнением слезных, околоушных и подчелюстных слюнных желез (Schaffer AJ, Jacobsen AW., 1927). Хотя болезнь Микулича рассматривается в литературе как подтип синдрома Шегрена, но имеется различие между этими заболеваниями (Yamamoto M, Harada S, Ohara M, et al 2005). У пациентов с болезнью Микулича отсутствуют anti-SS-A и anti-SS-B антитела, но часто повышен уровень IgG4 в сыворотке. Инфильтрация IgG4-положительными плазматическими клетками слезных и слюнных желез обнаружена при болезни Микулича. Опухание слюнных желез было выявлено у 24% больных АИП и сочеталось с лимфаденопатией (Kamisawa T, Okamoto A, 2008). В слюнных железах этих больных определялась плотная инфильтрация IgG4-плазматическими клетками и фиброз. Kitagawa et al (2005) обнаружили инфильтрацию IgG4-плазматическими клетками в слюнных железах у 12 больных со склерозирующим сиалоаденитом. У 5 из этих больных наблюдали склерозирующие изменения других органов, в том числе АИП, у 7 оставшихся больных имелось вовлечение только слюнных желез (KitagawaS, ZenY, HaradaK, etal2005). Таким образом, многие случаи склерозирующего сиалоаденита, включая опухоль Куттнера и синдром Микулича, могут представлять собой проявления ПОС-IgG4 (Yamamoto M, Harada S, Ohara M, et al 2005; Kamisawa T, Nakajima H, Hishima T. 2006).
Группой авторов Umemura T, Zen Y, Hamano H et al.(2007) представлено описание больного с гепатитом и хроническим холециститом, повышенным уровнем IgG4 в крови и наличием IgG4-плазматических клеток в биоптате печени, но без призанков АИП. Биопсия печени выявила признаки поверхностного и лобулярного гепатита со значительной инфильтрацией плазматическими клетками, и иммуноокрашивание подтвердило большое количество IgG4-реактивных плазмоцитов. Стандартная терапия преднизолоном 40 мг в день в течении 4-х недель с постепенной отменой по 5 мг в неделю до 5 мг ежедневно оказалась эффективной, привела к ремиссии и нормализации биохимических показателей. Поскольку дисфункция печени часто обнаруживается у больных с АИП, что может быть связано с холестатическим или обструктвным механизмом, то самостоятельное поражение печени при АИП обычно ставилось под сомнение. В исследовании тех же авторов (Umemura T, Zen Y, Hamano H, et al 2007) у 17 больных с АИП оценивалась инфильтрация IgG4-плазмоцитами в биоптатах печени и концентрация IgG4 в крови до и после лечения у 63 больных с различными формами гепатитов. Число плазмоцитов, синтезирующих IgG4, оказалось значительно выше у пациентов с АИП, чем в контрольной группе, и степень этой инфильтрации коррелировала с концентрацией IgG4 в сыворотке. Проведение стероидной терапии уменьшило концентрацию плазматических клеток и подтвердило, что болезни печени должны быть включены в спектр ПОС-IgG4 (Umemura T, Zen Y, Hamano H, et al 2007). Однако значение биопсии в диагностике поражения печени у больных с АИП и склерозирующим холагнгитом все представляется противоречивым, особенно у больных с билиарной обструкцией (Montano-Loza AJ, Lalor E, Mason AL 2008).
Поражение почек при АИП протекает по типу тубулоинтерстициального нефрита, который может быть связан со многими причинными факторами, включая инфекцию, аллергию, токсические и аутоиммунные состояния. Тубулоинтерстициальный нефрит иногда сочетается с АИП, но имеются описания изолированного нефрита, при котором обнаружен высокий уровень IgG4 без видимого поражения поджелудочной железы (Rudmik L, Trpkov K, Nash C, et al 2006; Murashima M, Tomaszewski J, Glickman JD, 2007; Takahashi N, Kawashima A, Fletcher JG, Chari ST. 2007; Watson SJ, Jenkins DA, Bellamy CO,2006; Saeki T, Nishi S, Ito T, et al 2007). У отдельных больных с АИП были выявлены нодулярные поражения почек, которые потребовали исключения метастического поражения (Rudmik L, Trpkov K, Nash C, 2006; Murashima M, Tomaszewski J, Glickman JD. 2007) . Takahashi et al (2007) при обследовании 40 больных АИП у 14 (35%) обнаружили поражение почек (12 с паренхиматозным и 5 с экстрапаренхиматозным вовлечением), которое регрессировало только после стероидной терапии. В интерстиции почек иммуногистохимически была определена плотная инфильтрация IgG4-позитивными плазматическими клетками (Takahashi N, Kawashima A, Fletcher JG, Chari ST., 2007).
Простатит, связанны с IgG4, был обнаружен у больных с или без АИП. Больные предъявляли характерные жалобы, кроме того у них было обнаружено увеличение простаты при ректальном исследовании. Симптомы и радиологические признаки простатита улучшились после стероидной терапии. Гистологически в простате обнаружена плотная инфильтрация IgG4-позитивными плазматическими клетками и лимфоцитами, облитерирующий флебит и атрофия железы с плотным фиброзом (Yoshimura Y, Takeda S, Ieki Y, et al 2006; Nishimori I, Kohsaki T, Onishi S, et al 2007; Uehara T, Hamano H, Kawakami M, et al 2008).
Еще одной клинической формой ПОС-IgG4 синдрома является поражение лимфатических узлов. При использовании сцинтиграфии с gallium-67 захват галлия лимфатическими узлами в корнях легких был найден у 41/51 (80.4%) пациентов с АИП (Saegusa H, Momose M, Kawa S, et al 2003). В другом исследовании абдоминальная лимфоаденопатия более 2 см в диаметре наблюдалась у 5/8 обследованных, а цервикальная или медиастинальная лимфоаденопатия более 1,5 см у 33% больных с АИП. Плотная инфильтрация IgG4 плазматическими клетками была отмечена во всех абдоминальных и цервикальных лимфатических узлах. Во всех случаях узлы исчезли после стероидной терапии (Kamisawa T, Okamoto A 2008).
Иногда у больных АИП при рентгенологическом исследовании обнаруживается поражение легких по типу интерстициальной пневмонии. При КТ легких высокого разрешения были обнаружены очаги плотной альвеолярной консолидации, примыкающие к корням легких с обеих сторон (Takato H, Yasui M, Ichikawa Y, et al 2008) . В интерстиции легких обнаруживалась плотная инфильтрация IgG4 – позитивными плазматическими клетками при биопсии. У больных с дыхательной недостаточностью стероидная терапия приводила в улучшению функции легких и рентгенологических данных (Hirano K, Kawabe T, Komatsu Y, et al 2006; Kobayashi H, Shimokawaji T, Kanoh S, et al 2007). Другой формой поражения легких при ПОС-IgG4 приводится появление мигрирующих легочных инфильтратов, отвечающих на стероидную терапию, что описывается как облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией (DuvicC, DesrameJ, LevequeC, NedelecG: 2004). В этих случаях доказательств участия IgG4 плазматических клеток не представлено.
Болезнь Риделя является редким заболеванием щитовидной железы, известным с 1883 года, в патогенезе которого присутствует аутоиммунный компонент, который характеризуется хорошим ответом на назначение стероидов. Это заболевание может сочетаться с ретроперитонеальным фиброзом. Armigliato M, Paolini R, Bianchini E, et al (2002) описали два случая аутоиммунной болезни щитовидной железы, ассоциированные с РПФ. В 1904 году Хашимото описал другое заболевание - инвазивный фиброзный тиреоидит. С этого времени продолжается дисскусия являются ли тиреоидит Хашимото и болезнь Риделя одной болезнью в разных стадиях или это два разные заболевания. Тиреоидит Хашимото известен как аутоиммунная патология и наблюдается с сочетании с другими аутоиммунными заболеваниями, например, с В12–анемией. Известно,что тиреоидит Хашимото чаще развивается у женщин среднего возраста, однако, в литературе имеется описание редкого сочетания РПФ с тиреоидитом Хашимото у 67-летнего мужчины с хорошим ответом на стероидную терапию (Jung Eun Lee, Seung Hyeok Han, Dong Ki Kim, et all, 2008). В другом наблюдении у 38-летней женщины был выявлен одновременно тиреоидит Хашимото и болезнь Риделя, заболевание оказалось ассоциировано с РПФ и липоидным эндартериитом (Julie C, Vieillefond A, Desligneres S, et al 1997). В наблюдении Zimmermann-Belsing T, Feldt-Rasmussen U (1994) выявлено сочетание болезни Риделя и В12 дефицитной анемии. Этот пациент первоначально получал высокие дозы стероидов, а затем поддерживающие дозы преднизолона без рецидива. Как уже упомянуто, хороший эффект на антитиреоидное лечение, частое наличие аутоантител к щитовидной железе и лимфоидная инфильтрация щитовидной железы, сходные с тиреоидитом Хашимото, могут указывать на аутоиммунную этиологию болезни Риделя. Возможно, что действие освобождаемых из инфильтрирующих лимфоцитов цитокинов на фибробласты реализуется в фиброгенном механизме, но первичная причина заболевания все еще неизвестна (Zimmermann-Belsing T, Feldt-Rasmussen U, 1994). Hay et al. указали на развитие ретроперитонеального фиброза после тиреоидита Риделя в 30% наблюдений (Hay ID. 1985). Кроме того, в 6 клинических сообщениях прослежена связь РПФ с тиреоидитом Хашимото (Lee JE , Han S.H., Kim D Ketal 2008).
Идиопатический ретроперитонеальный фиброз (РПФ) - это редкое склерозирующее заболевание в ретроперитонеальном пространстве спереди от поджелудочной железы. Французский уролог Альбарран (Albarran J. 1905) описал первый случай в 1905 году, и Ормонд (Ormond JK. 1948) опубликовал два наблюдения в 1948 году как отдельную нозологическую единицу. По суммарной статистике описано более 800 наблюдений. Ежегодная встречаемость составляет 0.2-0.5 на 100000 населения без особых этнических различий. Заболевание обычно развивается между 50 и 70 годами, мужчины поражаются в 2-3 чаще, чем женщины (BakerL R, Mallinson WJ, Gregory MC, et al 1987). Крайне редко РПФ обнаруживается у детей до 10 лет. К 2003 году в англоязычной медицинской литературе было описано всего 23 наблюдения РПФ у детей (Miller OF, Smith LJ, Ferrara EX, et al 2003).
При РПФ в ранней стадии заболевания находят плотные бляшки в ретроперитонеальном пространстве, начиная от бифуркации аорты и постепенно охватывающие аорту, нижнюю полую вену и мочеточники. В ранних стадиях РПФ бляшки представлены инфильтатом, в котором обнаруживаются поликлональные В и CD4+ Т клетки, плазматические клетки, макрофаги, гистиоциты, пролиферация капилляров и увеличение числа коллагеновых волокон. В массе инфильтрата могут быть обнаружены сосуды. Воспалительная ткань постепенно гиалинизируется, замещается фиброзом, а число воспалительных клеток уменьшается (Amis ES 1991).
Существует несколько представлений относительно патогенеза идиопатического РПФ. В ряде сообщений заболевание рассматривается как васкулит ввиду значительного периваскулярного воспаления, наблюдаемого на ранних сроках заболевания (Littlejohn GO Keystone EC 1981). Другие исследователи постулируют РПФ как проявление системного воспаления соединительной ткани (Appel RA Weiss RM 1976). Наконец, имеется мнение, что фиброз является локальным выражением системного иммунологического конфликта (Zebetakis PM Novich RK Matarese RA 1979). Повышенная продукция цитокинов таких как интерлейкин-1, интерлейкин-2 и интерферон-гамма при РПФ опосредуют хроническое воспаление и фиброз (Ramshaw AL, Roskell DE, Parums DV. 1994). Аутоиммуная природа РПФ подтверждается обнаружением АНА в 10-20% случаев, сочетанием с различными аутоиммуными заболеваниями и хорошим ответом на кортикостероиды. В одной серии РПФ, ассоциированного с периаортитом, 10 из 16 больных оказались АНА-позитивными (VaglioA, CorradiD, ManentiL, etal 2003). Поскольку больные РПФ имеют выше процент аневризм абдоминальной аорты, было выдвинуто представление, что воспаление при РПФ начинается в области наиболее тяжело пораженной атеросклерозом аорты или артерий вследствие локального иммунного ответа на продукты атероматозных бляшек (Hughes D, Buckley PJ.1993). Так, цероид, представлюющий нерастворимый полимер окисленных липидов и белка, может оказаться антигеном, который просачивается через сосудистую стенку в периаортальные ткани (Buff DD Bogin MB Faltz LL 1989; Bullock N 1988). Он обнаруживается в некротическом основании атеросклеротических бляшек, макрофагах адвентиции и в региональных лимфотических узлах. Циркулирующие антитела к цероиду присутствуют у более 90% больных с РПФ против 60% у пожилых лиц в контроле и не обнаруживаются у лиц молодого возраста (Parums DV, Chadwick DR, Mitchinson MJ.1986) Большинство пациентов с хроническим периаортитом имеют системные проявления и повышенный уровень острофазовых белков. У них обнаруживаются аутоантитела к различным органам, поэтому хронический периаортит может оказаться системным аутоиммунным заболеванием (Dişel U, Alpay NR, Paydas S. 2007; Vaglio A, Greco P, Corradi D, et al 2006). Фиброз часто сохраняется после операций на аневризме аорты и может вызывать органные осложнения как при идиопатическом РПФ (Von Fritschen U, Maltzfeld E, Clasen A, Kortmann H., 1999 ). Однако кальцификация абдоминальной аорты при идиопатическом РПФ встречается не чаще, чем в случаях соответствующего возрастного контроля. Эти данные подтверждают, что одного кальциноза абдоминальной аорты недостаточно для провокации РПФ. Кроме того, при оценке частоты рецидивов при хирургическом и медикаментозном лечении не было найдено преимуществ кортикоидной терапии над хирургическим лечением (Warnatz К, AG Keskin, M Uhl, et al. 2005). Но подобных наблюдений существует немного.
Клиника первичного РПФ имеет ряд проявлений системного заболевания. Большинство больных РПФ (80%) жалуются на тупые, плохо локализуемые боли в спине или фланках живота. Могут наблюдаться субфебриллитет, потеря веса, анорексия, тошнота, рвота и общее изнурение, а также перемежающаяся хромота, почечные колики, гематурия и феномен Рейно. Повышенная СОЭ обнаруживается у 80-90% пациентов (Lepor H Walsh PC 1979). Легкая нормохромная нормоцитарная анемия, повышенный креатинин и поликлональная гипергаммаглобулинемия также являются частыми проявлениями заболевания. Дополнительно к обычным проявлениям РПФ фиброзные массы могут быть выявлены в средостеньи и в малом тазу (BachmannG, BauerT, RauWS. 1995). Приведем два клинических наблюдения. У 66-летнего пожилого человека с жалобами на боли в нижней абдоминальной области слева при КТ обнаружен левосторонний гидронефроз вследствие сдавления мочеточника в нижней трети инфильтрирующей ретроперитонеальной массой, локализованной снаружи от задней стенки пузыря и семенного канатика слева. Наличие опухоли было исключено посредством биопсии и хирургической резекцией ретроперитонеального инфильтрата (Shirotake S, Horiguchi A, Umeda S, et al 2009). 56 летний мужчина обратился с жалобами на боли в животе и ранее появившиеся симптомы перемежающейся хромоты. При КТ были обнаружены ретроперитонеальные массы, что послужило основанием к оперативному вмешательству. Анализ биопсии подтвердил наличие РПФ (Medina Pérez M, Valpuesta FernándezI, Valero Puerta J, Medina Pérez A. 1998). Физикальные данные включают вазоренальную гипертензию (в 50% случаев), абдоминальный инфильтрат, отеки нижних конечностей, гидроцеле, снижение пульсаций на нижних конечностях вследствие сдавления подвздошных артрий и изредка желтуху при сдавлении билиарного протока (Stewart T W Jr 1989; Lorentzen JE Sorensen IN Brun B et al 1980, Bimberg FA Vinstein AL Gorlick G et al 1982; Miles RM Brock J Martin C 1984). РПФ может распространяться на спинномозговой канал и вызвать компрессию спинного мозга. Болезнь билатеральна по отношению к мочеточникам в 2/3 наблюдений. Различные степени уретральной обструкции с гидронефрозом и почечной недостаточностью и с возможным исходом в уремию являются ранним и наиболее частым поражением внутренних органов. Венозные тромбоэмболии вследствие обструкции нижней полой вены и тромбофлебита глубоких вен наблюдаются в 25% случаев. Вовлечение тонкого или толстого кишечника в инфильтрат вызывает обструкцию кишки или псевдо-обструкцию. Приведем литературное наблюдение. У 55 летнего мужчины внезапно развилась выраженная боль в эпигастрии, и он был доставлен в госпиталь. На КТ брюшной полости были найдены большие ретроперитонеальные массы. Гипотоническая дуоденография обнаружила обструкцию двенадцатиперстной кишки. Был диагностирован РПФ, который был быстро излечен после назначения преднизолона. Ремиссия составила более 12 мес без поддерживающей терапии (Yamada H, Komatsu R, Nagae Hetal 1998).
Важно отметить, что около двух третей всех случаев РПФ оказываются идиопатическими, поскольку специфической причины при этом установить не удается (Koep L. Zuidema GD 1977; Lepor H Walsh PC 1979; Gilkeson GS Christensen CW Rice JR 1989). В этом случае устанавливают диагноз первичного РПФ (болезнь Ормонда) при условии исключения вторичного РПФ вследствие малигнизации, травмы или побочных эффектов лекарств.
Причинами вторичного ретроперитонеального фиброза могут оказаться:
1) метастазы рака молочной железы, легкого, ЖКТ, почек, щитовидной железы, лимфома, саркома, карциноид, на которые приходится 8-10% РПФ (Koep L. Zuidema GD 1977; Lepor H Walsh PC 1979) В этих случаях небольшие метастатические образования в ретроперитонеуме вызывают десмопластический эффект на жировую клетчатку.
2) хронический периаортит при абдоминальной аневризме аорты. Образование фиброза вокруг аневризмы может оказаться достаточным , чтобы сдавить мочеточники (Alibone GW Saxton HM 1980;Lindell OI, Sariola HV, Lehtonen TA 1980). РПФ описан у 5% больных с абдминальными аортальными аневризмами, что получило название «воспалительная аневризма аорты». Это может оказаться иммунной реакцией на цероид из атероматозных бляшек (Mitchinson MJ, 1986). Воспалительный процесс может также располагаться в области половых артерий, чревного ствола, верхней мезентериальной артерии и почечных артерий в зависимости от того, какие из них в максимальной степени поражены атеросклерозом. В этих случаях находят тяжелый атеросклероз и поражение медии аорты с протрузией атероматозных остатков в адвентицию (MonevS., 2002).
3) прием лекарств таких как метисергид или бромокриптин для лечения паркинсонизма (Stecker JH Jr Ramis HP Devine CJ Jr Devine PC 1974), а также бета-блокаторов и метилдопа (Brooks MT Magill HL Hanna SL et al 1990; Srinivas V Dow D 1984). Частота развития РПФ после длительного приема метисергида (устаревшего препарата для лечения мигрени) составляла 12%. Используемый для лечения паркинсонизма перголид может вызывать фиброзный процесс с недостаточностью клапанов сердца более, чем в 25% случаев. В литературе приводится описание больного 68 лет, который получал агонист допамина перголид в течение 2 лет по поводу болезни Паркинсона. У пациента развился РПФ с почечной недостаточностью вследствие обструкции мочеточников, потребовавший стентирования, а также аортальная и митральная недостаточности. Он успешно подвергся хирургическому лечению артального и митрального клапана и замене восходящей аорты вследствие тяжелой клапанной недостаточности и дилятации (диаметр 5,8 см) восходящей аорты. Течение РПФ улучшилось с прекращением приема перголида и назначением кортикоидов (Apostolakis E.E., Baikoussis N.G., TselikosD., 2009).
4) ретроперитонеальное поражение вследствие геморрагий, радиации, разрыва абдоминального органа, экстравазации из мочевого тракта, интрументального повреждения 5) инфекционные заболевания – гистоплазмоз, туберкулез, сифилис, актиномикоз, дивертикулит, хронический аппендицит (Srinivas V Dow D 1984)
6) смешанные причины – склерозирующий мезентериит, панникулит Вебера- Кристиана (Weber-Christian panniculitis). Имеются наблюдения РПФ вторично к гипотиреозу (Dişel U, Alpay NR, Paydas S. 2007).
Подозрение на РПФ требует применения при обследовании современных методов визуализации. При УЗИ ретроперитонеальный фиброз представляется гипоэхогенной массой на уровне 4-5 поясничного позвонка, заключающей аорту и нижнюю полую вену. В/в урография типично обнаруживает мочеточники, стянутые к средней линии, и различную степень гидронефроза, но изменения неспецифичны для РПФ. Ретроградная пиелография является полезным диагностическим методом у больных с противопоказаниями для в/в ведения контраста, позволяющим выявить детали экскреторной системы почек. Компьютерная томография брюшной полости наиболее часто используется для диагностики у больных с подозрением на РПФ. Периаортальные мягкие массы, охватывающие аорту и нижнюю полую вену между воротами почек и промонториумом крестца, являются типичной находкой при КТ. При этом ретроперитонеальный фиброз представляется как масса, по плотности равная мышце. В последние годы все чаще МРТ используется как метод выбора для диагностики РПФ. МРТ имеет преимущество над КТ в решении многих диагностических вопросов. Так, окклюзия больших сосудов и состояние коллатеральной циркуляции лучше выявляется на МРТ (Bachmann G, Bauer T, Rau WS. 1995).
Этот метод позволяет получить многоплоскостное изображение инфильтрата и состояния сосудов брюшной полости и не требует введения йодсодержащего контраста. Интенсивность сигнала от ретроперитонеальных бляшек отлична от той, которая получается от мышц и жировой ткани на режимах Т1 и Т2. Поэтому МРТ представляет исключительную возможность для неинвазивной оценки стадии болезни. При использовании МРТ массы представляются гиперинтенсивными на ранних стадиях, а в поздних стадиях могут давать низкий сигнал. Данные МРТ с контрастированием гадолинием и высокосигнального режима Т2 коррелируют со степенью воспаления и могут использоваться как руководство для биопсии и оценки эффекта терапии. При контрастировании увеличение оказывается наибольшим в ранней воспалительной фазе и минимально в поздней фиброзной фазе. (Heckmann M, Uder M, Kuefner MA, Heinrich MC. 2009).
Для гистологического подтверждения первичного РПФ требуется биопсия. Предпочтительно проведение открытого забора материала при проведении биопсии, причем требуются множественные биопсии, поскольку клетки опухли могут располагаться рассеянно в инфильтрате и оказаться пропущенными. Но и лапароскопическая биопсия может быть пригодна в некоторых случаях. Выбор техники зависит от некоторых параметров, например, размеров и анатомической локализации масс, КТ или МРТ признаков активного воспаления, оцениваемого риска малигнизации в целом, опыта хирурга. Neild GH, Rodriguez-Justo M, Wall C., Сonnolly J.O., (2006) провели гистологическое исследование и проанализировали наличие IgG4-экспрессирующих плазматических клеток в 16 биопсиях от 12 больных с клиническим диагнозом РПФ за 10 лет. Во всех наблюдениях обнаружен фиброз различной степени, интенсивная воспалительная инфильтрация с лимфоцитами, плазматическими клетками, нейтрофилами и в некоторых случаях со скоплениями эозинофилов. Большинство лимфоцитов экспрессировали CD8 и CD4 (маркеры Т-клеток), встречаются богатые В-клетками рассеянные лимфоидные фолликулы. Кроме того, наблюдался васкулит, поражающие малые вены, и признаки облитерирующего артериита. Даже когда в биоптате были обнаружены всего несколько плазматических клеток, большинство из них экспрессировали IgG4. В двух случаях после лечения стероидами экспрессии IgG4 не было обнаружено.
Ранее у 8-15% пациентов с первичным РПФ уже обнаруживали проявления экстраперитонеального фиброза в виде медиастинального фиброза, тиреоидита Риделя, орбитального фиброзного псевдотумора, периартериита коронарых артерий, легочных инфильтратов или склерозирующего холангита (Buff DD Bogin MB Faltz LL 1989; Stewart TW, Friberg TR 1984). Ретроперитонеальный фиброз возникает одновременно или последовательно у 8 % больных с АИП (Kamisawa T, Okamoto A 2008). Плотная инфильтрация IgG4 – плазматических клеток и облитерирующий флебит были найдены в поджелудочной железе и ретроперитонеальных фиброзных массах. Как РПФ, так и АИП положительно отвечают на стероидную терапию (Kamisawa T, Chen PY, Tu Y, et al 2006). Поэтому некоторые случаи РПФ являются проявлением ПОС-IgG4. Недавно у 52 летнего мужчины с РПФ и медиастинальным фиброзом без клиничеcких проявлений АИП обнаружили повышенный уровень IgG4 в крови (Zen Y, Sawazaki A, Miyayama S, et al 2006).
Другие клинические примеры:
1) Опубликовано наблюдение развития РПФ у 72 летнего мужчины, который ранее был подвергут панкретаэктомии по поводу АИП. Заболевание было успешно устранено посредством преднизолонотерапии (Onishi T, Igarashi T, Ichikawa T.2009).
2) Больной 75 лет был госпитализирован с жалобами на люмбаго, как оказалось, связанное с двухсторонним гидронефрозом. При КТ обнаружена утолщенная гомогенная ретроперитонеальная ткань по плотности близкая к мышечной ткани, которая распространялась от почек до мочевого пузыря. Сывороточный уровень IgG4 был крайне высоким. Диагностирован РПФ вследствие ПОС-IgG4 и назначено лечение глюкокортикоидами и азотиоприном. Спустя два месяца была отмечена частичная регрессия ретроперитонеальных масс (Oguchi T, Okada M, Endo F, et al 2009).
3) 58-летнему мужчине, у которого был диагностирован АИП на основании повышенного уровня IgG4 и визуального обследования, был назначен преднизолон в течение 3.5 мес. При последующем наблюдении спустя 15 мес у него обнаружили на КТ дилятацию главного панкреатического протока в теле поджелудочной железы и гидронефроз справа, связанный с появлением ретроперитонеальных масс. Был диагностирован рекуррентный АИП с РПФ и возобновлена терапия преднизолоном. Через месяц при обследовании было показано уменьшение дилятации протока и правостороннего гидронефроза. Это подтверждает важность продолжительного лечения преднизолоном (Kuwatani M, Kawakami H, Makiyama H 2007).
4) В работе Miura H, Miyachi Y (2009) у 80-летнего пациента, клиническая картина была представлена обструктивной желтухой вследствие стриктуры печеночного протока, выявлены одновременно мягкие тканевые массы, окружавшие абдоминальную аорту. Неожиданно развилась спонтанная регрессия обструктивной желтухи с негативными признаками РПФ. Наличие высокой концентрации IgG4 привело к предположению относительно аутоиммунного панкреатита, но клинических признаков АИП не было. После 5 лет спонтанной клинической ремиссии развилось повышение сывороточного уровня IgG4 и почечная недостаточность вследствие двухстороннего гидронефроза, вызванного новым появлением ретроперитонеальных масс. Ретроградная холангиопанкреатография выявила структуры, подтверждающие склерозирующий холангит, который наблюдался без наличия каких-либо изменений в панкреатическом протоке. Назначение стероидной терапии привело к снижению уровня IgG4 и регрессии ретроперитонеальных масс, строго подтверждая, что это наблюдение может быть отнесено к ПОС-IgG4 . Кроме высокой концентрации в сыворотке IgG4 ретроспективно был найден повышенный уровень сывороточного IgE, хотя клиническое значение этого явления осталось неуточненным. В заключении отмечено, что при наличии фиброзной болезни неизвестной этиологии необходимо определение сывороточной концентрации IgG4 и монирорирование активности ПОС-IgG4 в течение длительного времени после достижения клинической ремиссии (Miura H, Miyachi Y 2009).
Прогноз при первичном РПФ изучен недостаточно ввиду редкости заболевания. Представляется, что скорость прогрессирования заболевания может оказаться различной, но полная резолюция процесса без терапии наблюдается редко. Поскольку вероятность спонтанной ремиссии при данном заболевании невысока, то немедленные лечебные мероприятия, направленные на сохранение функции почек при этом необратимом процессе, представляются оправденными. Более того, в работе Zen et al. продемонстировано, что сывороточный уровень IgG4 может оказаться полезным предсказательным маркером чувствительности к кортикостероидам при первичном РПФ (ZenY, Sawazaki A, Miyayama S, et al 2006). Больные требуют диспансерного наблюдения, поскольку часто наблюдаются рецидивы после хирургического, медикаментозного или комбинированного лечения. Рецидивы могут контролироваться медикаментозно, но нет очевидных доказательств, что терапия приводит к полному исчезновению инфильтрата. Если массы значительно не уменьшаются или вновь увеличиваются, то требуется повторная биопсия для исключения малигнизации или инфекции. Диагноз РПФ, если заболевание выявлено вовремя, не влияет на продолжительность жизни. Своевременный диагноз РПФ и назначение медикаментозной терапии сохраняет почечную функцию, предупреждает вовлечение внутренних органов и облегчает симптомы. Оценка симптомов, тестирование уровня в плазме острофазовых реактантов таких, как СРБ и результатов визуализации используется для мониторирования лечения. Результаты биопсии недостаточно коррелируют с ответом на лечение ввиду гетерогенности процесса. В поздних стадиях РПФ массы становятся более фиброзными и ограничивают возможности медиаментозной терапии. Ни хирургическое, ни медикаментозное лечение не было тестировано в контролируемых трайлах.
Больные с первичным РПФ в ранней стадии или небольшими клиническими проявлениями могут лечиться только медикаментозно. Лекарственная терапия проводится кортикостероидами. В начале терапии применяются дозы преднизолона 30-40 мг/сутки с постепенным уменьшением до 10 мг/сут через 2-3 мес. Лечение постепенно прекращается через 1-2 года. Другой режим - это пульс терапия метилпреднизолоном по 1 г/сут в/в три дня с дальнейшим назначением азатиоприна (Harreby M, BildeT, Helin P, et al 1994). Согласно Higgins et al, первая доза преднизолона моежт варьировать от 30 до 60 мг, в зависимости от тяжести состояния пациента (Higgins PM, Bennett-Jones DN, Naish PF, Aber GM. 1988) В большой ретроспективной серии кортикоиды комбинированные с хирургическим лечением привели к уменьшению частоты рестенозов мочеточников с 48% до 10% (Wagenknecht LV, Hardy JC. 1981). Другим возможными препаратами является тамоксифен или колхицин. Приведем клинический пример. Женщина афро-американка, 54 лет, поступила с диагнозом пневмонии в июне 1996 года, и при рентгенографии легких были обнаружены мягкотканные массы в ретроперитонеуме. КТ живота подтвердила периаортальные массы и правосторонний гидронефроз. Путем игольной и открытой биопсии был диагностирован первичный РПФ. Терапии не проводилось. На КТ в июне 1997 года подтверждены ретроперитонеальные массы и нарастание степени гидронефроза. Концентрация креатинина оказалась 0.8 мг/дл (нормальный уровень 0.7-1.4). Повторная биопсия подтвердила диагноз РПФ. В декабре 1997 года у больной развились тупые правосторонние боли в нижней части спины, и она была направлена в Cleveland Clinic для диагностики. При ее физикальном и лабораторном обследовании не было обнаружено особых нарушений. Не было обнаружено опухолей в животе, гепатоспленомегалии или отека ног. АД было слегка повышенным до 150/90, и концентрация гемоглобина была слегка пониженной до 11.5 г/дл (норма 12-16 ). Концентрация креатинина равнялась 0.8 мг/дл (норма 0.7-1.4), СОЭ была 46 мм/час (норма 0-20), СРБ 1.5 мг/дл (норма 0-2.0), АНФ и РФ были негативны. Величина СРБ 1.5, даже оставаясь в нормальных пределах, могла указывать на легкий воспалительный процесс. В январе 1998 больная начала получать тамоксифен 10 мг два раза в день. Несмотря на это при осмотре в апреле 1998 года она продолжала жаловаться на стойкие боли в поясничной области. При осмотре найдено умеренное уменьшение размеров ретроперитонеальных масс и степени гидронефроза. СОЭ снизилось до 24 мм/час, и СРБ оказался 0.5 мг/дл. Доза тамоксифена увеличена до 20 мг два раза. Тем не менее в августе 1998 года абдоминальные боли усилились. При КТ не обнаружено динамики, но СРБ продолжал далее снижаться до менее 0.3 мг/дл. Эффект тамоксифена представлялся недостаточным и к терапии был добавлен преднизолон 40 мг/сут, после чего клиническая симптоматика улучшилась . Пациенты, получающие лечение высокими дозами стероидов и иногда иммуносупрессивных препаратов, имеют определенный риск токсических эффектов во время продолжительного лечения. Поэтому требуется использовать наиболее безопасные препараты. Колхицин имеет антифиброзные, антивоспалительные и иммуносупрессивные свойства. В одном исследовании начиная с 1993 года проводили лечение преднизолоном в сочетании с колхицином у 7 больных с первичным РПФ. После достижения клинического эффекта дозу стероидов сужали, проводя ежедневную терапию колхицином в качестве базисного препарата. Симптоматическое улучшение обозначали как время облечения симптомов, клинического улучшения, времени нормализации воспалительных параметров с симптоматическим улучшением, радиологическими изменениями, процентом уменьшения ретроперитонеальных масс, рецидивами. К 3 мес лечения все больные обнаружили симптоматическое улучшение, и 67% клиническое улучшение. Между 8-12 мес 67% больных имели снижение ретроперитонеальных масс более, чем на 50%. Не было рецидвов или недостаточности лечения при последующем наблюдении в среднем 72,5 мес. При последнем визите все больные имели значительное уменьшение ретроперитонеальных масс (в среднем на 79,8+/-19,7%). Один больной умер от септического шока на 21 день лечения. Таким образом, колхицин с сочетании с малой начальной дозой стероидов (<0.5 мг/кг/день) вызвал ремиссию у больных с первичным РПФ сходную с той, которую получали при режиме с большей дозой стероидов изолированно или в комбинации с другими иммуносупрессивными лекарствами. Дополнительно, колхицин может предупреждать рецидивы при первичном РПФ (Vega J, Goecke H, Tapia H, et al 2009). Поскольку рецидивы РПФ часто асимптоматичны, требуется внимательное последующее наблюдение после улучшения состояния. Во время острой фазы анализы крови, тесты на острофазовые реактанты и функцию почек требуется проводить каждые 4-8 недель. Если используются иммуносупрессивные агенты, то контроль должен быть более частым. Абдоминальная КТ с в/в контрастированием или МРТ повторяются каждые 2-3 месяца. В/в пиелография или УЗИ могут использоваться для мониторирования степени гидронефроза. После достижения ремиссии или стабилизации заболевания последующее наблюдение осуществляется каждые 3-6 мес (Monev S.2002).
Хирургическое вмешательство помогает верифицировать диагноз и требуется в случаях с тяжелым вовлечением мочеточников или других внутренних органов. Процедурой выбора является уретеролизис (освобождение мочеточника от фиброзных сращений) с латеральной транспозицией и окутыванием мочеточника сальником. Более часто используются цистоскопическое введение мочеточниковых стентов, что часто ограничивает необходимость открытых вмешательств. По данным Sinescu I, Surcel C, Mirvald C, et al (2010) 19 пациентов получали лечение по поводу первичного РПФ и билатеральной обструктивной почечной недостаточности между 2004-2008 годами . Диагноз быд подтвержден отсутствием другой патологии почек и мочеточников, КТ, биопсией. Больным было выполнено стентирование мочеточников. После нормализации проявлений ХПН было выполнен уретеролизис и укутывание сальником. Стенты были удалены через 1 мес, и ремиссия почечной дисфункции поддерживалась примерно 5 мес (от 2 до10 мес). Все пациенты наблюдались не менее 1 года с регулярными осмотрами каждые 3 мес. Среди них было 5 мужчин и 14 женщин. Средний возраст при постановке диагноза составил 50 лет (от 42 до 64 лет). Наиболее часто представленными симптомами были абдоминальные боли , слабость, потеря веса, олигоанурия, АГ и невысокая лихорадка. Большинство больных имели умеренный двусторонний гидронефроз (2-я степень). Полное восстановление почечной функции наблюдалось в 78% наблюдений (15 больных). Фрактальные размеры контура фиброзных масс коррелировали с уровнем нарушений почечной функции. Поэтому параметры визуализации не могут предсказать тяжесть заболевания, за исключением скорости увеличения фрактальных размеров фиброзной поверхностной зоны. Эффективность билатерального стентирования в улучшении почечной функции ограничена в большинстве случаев (Sinescu I, Surcel C, Mirvald C, et al 2010). Из наблюдавшихся у Fry AC, Singh S, Gunda SS, et al (2008) в течение 15 лет в Листеровском госпитале в Англии 24 больных РПФ в 96% наблюдений имелись значительные нарушения функции почек при поступлении со средним уровнем креатинина 688 мкмоль/л, что требовало проведения неотложного гемодиализа. Все больные получали лечение комбинацией мочеточникового стентирования и/или стероидов с положительным клиническим результатом. Средний уровень креатинина в итоге оказался равен 136 мкмоль/л, и состояние почечной функции оставалось стабильным длительное время. Никто из больных не требовал хронического диализа. Уретральные стенты были изъяты в пределах 12 месяцев, и низкие дозы стероидов продолжены в течение в среднем 34 мес. Рецидивы отмечены в 25% наблюдений, и все ответили удовлетворительно на дальнейшую стероидную терапию. Средняя длительность наблюдений составила 76 мес у 27 больных. Таким образом, первичный РПФ весьма эффективно лечется комбинацией уретральных стентов и строидов с положительными отдаленными результатами при использовании этого подхода.
Для выявления оптимального терапевтического и диагностического подхода к хроническому периаортиту со вторичным РПФ провели сравнение результатов иммуносупрессивной терапии и хирургического лечения у 20 больных. Данные СРБ были сравнены с результатами визуализации усиленным контрастированием при последующем наблюдении. Диаметр периартальных масс уменьшился у 13/15 больных (87%), получавших иммуносупрессивную терапию более 6 мес. Исходной корреляции между значением СРБ и толщиной фиброзных масс не выявлено, как и корреляции с положительными результатами терапии. Поэтому иммуносупрессанты должны включаться как первая линия терапии у больных вторичным РПФ при хроническом периаортите (K Warnatz, AG Keskin, M Uhl, et al.2005).
В заключении надо отметить, что базируясь на гистологических и иммуногистохимических исследованиях различных органов у больных с аутоиммунным панкреатитом было выделено новое хроническое воспалительное заболевание «IgG4-related sclerosing disease» или ПОС-IgG4. Оно характризуется гистологически лимфо-плазматическим воспалением с IgG4-позитивными клетками и экспансивным фиброзом. Первоначальным описанием в 1995 году (Yoshida K, Toki F, Takeuchi T, et al 1995). повлекшим за собой последующее открытие ПОС-IgG4, оказалсяаутоимунный панкреатит. К 2006 году было установлено, что это системное заболевание, характеризуемое интенсивными инфильтратами из IgG4-позитивных плазматических клеток и Т-лимфоцитов в различных органах. Клинические проявления могут быть связаны с поражением поджелудочной железы, билиарного тракта, желчного пузыря, слюнных желез, ретроперитонеума, почек, легких и простаты, в которых обнаруживается тканевой фиброз с облитерирующим флебитом. Это может оказаться не просто панкреатит, но проявлением IgG4-связанной склерозирующей болезни. Поскольку злокачественные опухоли часто подозреваются при первичном обследовании, то IgG4 –связанные заболевания должны рассматриваться в дифференциальном диагнозе, чтобы избежать хирургического вмешательства (Kamisawa T , Okamoto A 2008).
ПОС-IgG4 является важной для распознавания нозологической формой, которая может быть распознана гистологически и простыми серологическими тестами, а исход при лечении во время острой стадии весьма благоприятный. Для данной формы типично увеличение IgG или гипергаммаглобулинемии, но идеально выполнить определение IgG4 в крови и в иммуноокрашиваемых с анти- IgG4 антителами тканях. Даже когда патология представляется локализованной, как например, при первичном РПФ, могут наблюдаться общие симптомы с признаками острофазного ответа и повышенным СРБ, и в ходе заболевания развиваются системные формы заболевания с вовлечением других внутренних органов. Большинство случаев ПОС-IgG4 сочетается со склерозирующим панкреатитом, но также имеются наблюдения без вовлечения поджелудочной железы. В некоторых случаях в процесс оказывались вовлеченными только один или два органа, но в других поражались три или четыре внутренних органа. Поэтому наличие проявлений системного фиброза у лиц с тиреоидитом или с ретроперитональным фиброзом требует исключения ПОС-IgG4. Хотя роль и актуальность IgG4 в генезе заболевания остается неизвестной, но плотный фиброз после заживления представляется типичным проявлением Th2- опосредованной патологии (Neild GH, Rodriguez-Justo M, Wall C., Сonnolly J.O., 2006).