IGG4-ассоциированный аутоиммунный панкреатит

Аутоиммуный панкреатит (АИП) является особым типом панкреатита, поскольку может осложниться быстро прогрессирующем фиброзом во многих внутренних органах. Морфологически при АИП, как и при других IgG4 ассоциированных заболеваниях, находят плотные инфильтраты, состоящие из IgG4 – позитивных плазматических клеток и Т-лимфоцитов, облитерацию венул и очаги фиброза. Лимфоплазмацитарная инфильтрация IgG4 секретирующими плазмацитами и фиброз поджелудочной железы являются золотым стандартом для диагностики АИП. Сывороточный уровень IgG4 оказывается при АИП значительно выше нормы т.е. свыше 135 мг/дл т.е. 1,35 г/л (Kamisawa T, Okamoto A 2006). Чувствительность для диагностики повышенного уровня IgG4 при АИП составляет 63-95% (Okazaki K, Uchida K, Chiba T. 2001; Hamano H, Kawa S, Horiuchi A, et al 2001 Kim KP, Kim MH, Song MH, et al 2004 Kamisawa T, Okamoto A, Funata N, 2005). Это связано с тем,что у больных с раком поджелудочной железы уровень IgG4 также может оказаться повышен. По данным Ghazale et al сывороточный уровень IgG4 свыше 140 мг/дл был обнаружен у 13 из 135 больных с раком поджелудочной железы т.е. в 10% наблюдений (GhazaleA, ChariST, SmyrkTC, etal, 2007). Пригодность IgG4 в качестве биомаркера для АИП объясняется высокой специфичностью этого показателя. Так, IgG4 является наиболее редким из экспрессируемых субклассов IgG, составляющим только 3-6% общего IgG в нормальной сыворотке. Он имеет низкую аффинность к антигенам, и участует преимущественно в иммунорегуляции, а не в гуморальном ответе. Иммуноглобулин IgG4 является уникальным среди подклассов IgG, поскольку он не способен связывать C1q фактор системы комплемента и не может активировать классический путь комплемента (Van der Zee JS, van Swieten P, Aalberse RC 1986).

Патогенетическая роль IgG4 представляется следующим образом. Синтез этого подкласса IgG контролируется Т-хелпер 2 (Th2) клетками. Интерлейкин (IL)-4 стимулирует наивные В клетки человека, запуская продукцию IgG4 и IgE (Punnonen J, Aversa G, Cocks BG, et al 1993). IL-10 и IL-13 являются другими цитокинами Т-хелперов 2 типа, которые активируют эту дифференциацию, приводящую к синтезу IgG4. Таким образом, увеличение продукции IgG4 представляет проявление иммунопатологического Т хелперного ответа (Th2), стимулирующего также аллергические реакции.

Высокая концентрация IgG4 найдена при ограниченном числе заболеваний, включая атопический дерматит (Aalberse RC, Van Milligen F, Tan KY, Stapel SO 1993), гельминтозы (Hussain R, Poindexter RW, Ottesen EA: 1992) и пемфигус (Jones CC, Hamilton RG, Jordon RE1988, Futei Y, Amagai M, Ishii K, et al 2001). У больных с аллергией особенностью успешной иммунотерапии является появление аллерген-специфичных IgG4 антител, даже при персистенции аллерген-специфичных IgE (EbnerC, SiemannU, BohleB,  et al  1997, Platts-MillsT, VaughanJ, Squillace S, et al  2001). IL-10 также стимулирует продукцию IgG4 (Jeannin P, Lecoanet S, Delneste Y, et al 1998). Высокие уровни иммуносупрессивного цитокина IL-10 найдены как у больных хронических носителей гельминтов, так и у тех, кто получает иммунотерапию по поводу аллергических заболеваний (Akdis CA, Blesken T, Akdis M, et al 1998).

Основным симптомом начала АИП является обструктивная желтуха, вызванная патологией поджелудочной железы или стриктурами (сужением) желчных протоков. Развитие желтухи на практике требует исключения малигнизации желчных путей и первичного склерозирующего холангита. Но у пожилых мужчин наличие обструктивной желтухи и панкреатических масс требует также исключения АИП (KamisawaT, SatakeK 2007). Диагностика АИП складывается из следующих признаков: 1) увеличения размеров поджелудочной железы и сужения главного панкреатического протока на протяжении не менее одной трети всей железы 2) высокого уровня IgG в сыворотке или IgG4 или наличия аутоантител 3) гистологичеcких признаков лимоцитарно-плазмацитарной инфильтрации и фиброза в биоптатах поджелудочной железы.

У некоторых больных с АИП обнаруживается значительное повышение амилазы в крови. Больные с поражением желчных протоков обнаруживают повышение билирубина и печеночных энзимов. Возможно повышение числа эозинофилов или IgE в периферической крови. Гипергаммаглобулинемия (>2 г/дл) и повышенный уровень общего IgG (>1800 мг/дл) определяется у 50-70% пациентов (Kawa S, Hamano H. 2003; Uchida K, Okazaki K, Asada M, et al 2003; Kamisawa T, Egawa N, Nakajima H, et al 2003). Диагностические аутоантитела для АИП не обнаружены. В то же время, у многих пациентов можно выявить аутоантитела, в частности АНА, РФ и АНЦА, которые определяются у 43-75% и 13-30% соответственно (Horiuchi A, Kawa S, Hamano H, et al 2002; Kamisawa T, Egawa N, Nakajima H, et al 2003).

Имеются очевидные трудности для инструментальной диагностики АИП. При КТ только у 6 из 29 больных (27%), отвечающих гистологическим критериям АИП, было установлено диффузное увеличение поджелудочной железы. У остальных больных железа представлялась неизмененной или выявлялось ее очаговое увеличение. Но зато сывороточный уровень IgG4 оказался повышен у 15 из 21 т .е  в 71% наблюдений, и вовлечение других органов, например, в виде стриктур внутрипеченочных желчных протоков отмечено у 11 из 29 (38%) больных. У всех 17 больных этой группы, получавших стероиды, наблюдалось значительное улучшение. На основании полученных данных авторами предлагается диагностировать АИП при наличии >или = 1 из критериев 1) положительные данные гистологического исследования 2) характерные признаки при визуализации (КТ и панкреатография) у больных с повышенным уровнем IgG4 в крови 3) положительный ответ на стероидную терапию (Chari ST, Smyrk TC, Levy MJ, et al 2006) Поскольку больные с АИП быстро отвечает на стероидную терапию, то своевременный диагноз необходим для того, чтобы избежать ненужного хирургического вмешательства. Однако трудности получения достаточных количеств ткани поджелудочной железы при биопсии заставляют диагностировать заболевание на основании характерных рентгеновских проявлений (нерегулярное сужение главного панкреатического протока на протяжении не менее 1/3 общей длины и увеличение поджелудочной железы) в комбинации с серологическими данными (увеличения γ-глобулинов или содержания IgG, IgG4 или появления диагностических  титров аутоантител) и клинических данных (преобладание среди заболевших мужчин пожилого возраста, флюктуирующая обструктивная желтуха без болей, наличие экстрапанкреатических поражений и благоприятный ответ на стероидную терапию). Недостаточность экзокринной и эндокринной функций поджелудочной железы часто обнаруживается у больных АИП. Более 50% больных АИП обнаруживает признаки пониженной толерантности к глюкозе. Сахарный диабет и АИП иногда регистрируются одновременно, но обострение предсуществующего СД также возможно при развитии АИП (Kamisawa T, Egawa N, Inokuma S, et al 2003 ).

Основное количество исследовательских работ при АИП первоначально было проведено в Японии. В настоящее время случаи АИП с инфильтрацией эпителия протоков поджелудочной железы были зарегистированы в США (Notohara K, Burgart LJ, Yadav D, et al 2003) и в Европе (Zamboni G, Luttges J, Capelli P, et al 2004). Эти больные имели значительные отличие от таковых, описанных в Японии. В частности, не наблюдалось предрасположения для пожилых мужчин, часто отмечалось сочетание с воспалительными заболеваниями кишечника и наблюдалась слабая связь с другими склеротическими проявлениями. В Японии больные с АИП молодого возраста более регулярно предъявляли жалобы на боли в животе и повышение сывороточной амилазы по сравнению с лицами среднего возраста и пожилыми больными (Kamisawa T, Wakabayashi T, Sawabu N 2006)

Диагностика IgG4 ассоциированного аутоиммунного панкреатита стоится на использовании критерие HISORt, разработанных в клинике Мейо.

Критерии HISORt (Histology, Imaging, Serology, Other organ involvement, Response to steroid therapy) клиники Meyo для диагностики аутоиммунного панкреатита (АИП) и IgG4-ассоциированного холангита

Гистология (Histology):

• Плазмацитарный инфильтрат  ≥10 клеток, позитивных по IgG4, на х400 поле зрения или плазмацитарный склерозирующий холангит;

• Перидуктальный инфильтрат с облитеративным флебитом и фиброзом или облитеративный флебит;

Методы визуализации (Imaging):

• Диффузно увеличенная поджелудочная железа с периферическим усилением с иррегулярным внутрипанкреатическим протоком;

• Другое: Фокальное образованием в поджелудочной железы или фокальной стриктурой панкреатического протока; стриктуры, поражающие внутрипеченочные, проксимальный, экстрапеченочный или основной панкреатического проток; атрофия или фокальные участки фиброза железы, кальцификация или панкреатитом;

Серология (Serology):

• Увеличение IgG4 сыворотки более 1,4 г/л

Поражение других органов и систем (Other organs involvement):

• Стриктуры желчевыводящих путей;

• Вовлечение и увеличение околоушных слюнных или слезных желез;

• Ретроперитонеальный фиброз;

• Лимфоаденопатия средостения.
  

Ответ на терапию стероидами (Responce to therapy):

• Исчезновение или значительное улучшение проявления со стороны поджелудочной железы, нормализация ферментов печени и исчезновение стриктур билиарных протков