Расширенное молекулярно-генетическое исследование при серонегативных спондилоартропатиях (определение гомозиготности/гетерозиготности и субаллелей гена HLA-B27)

Анкилозирующий спондилит (АС, болезнь Бехтерева) – хроническое воспалительное инвалидизирующее заболевание из группы серонегативных спондилоартропатий, характеризующееся поражением крестцово-подвздошных суставов и позвоночника с исходом в анкилоз, а также вовлечением энтезисов и периферических суставов. Соотношение заболеваемости среди мужчин и женщин – 3:1. Основными клиническими проявлениями АС являются воспалительная боль в спине и ягодицах (характеризуется усилением в покое и облегчением при движении), ограничение подвижности в поясничном отделе позвоночника, развитием энтезитов, переднего увеита, дактилита, а также аортита, псориаза и воспалительных заболеваний кишечника. Как и для других серонегативных спондилоартропатий для АС выслеживается закономерность с наличием HLA-B27 в генотипе. На сегодняшний день в данную группу входят следующие состояния: болезнь Бехтерева (анкилозирующий спондилит, АС), псориатический артрит, реактивный артрит и энтеропатические артриты.

Распространенность HLA-B27 в мировой популяции – до 8 %, но она значимо варьирует в различных этнических группах и уменьшается по направлению от севера к югу (наиболее высока среди коренных народов США и скандинавов). Лишь небольшая часть (примерно 2-5%) носителей HLA-B27 будут больны АС, в то время как приблизительно в 90% случаев АС обнаруживается HLA-B27. В РФ наибольшая частота HLA-B27 наблюдается в Республике Чувашия и Марий Эл, наименьшая - в Приморском крае и регионах Северного Кавказа.

Расширенное генотипирование HLA-B*27 включает определение субаллели и гомо/гетерозиготности по данному гену.

На данный момент известно о 161 субаллели данного гена (HLA-B*27:01 - HLA-B*27:161) с 213 аллельными вариантами, некоторые из которых ассоциированы с определенными этническими группами и предрасполагают или предотвращают развитие АС. Субаллелями, стойко ассоциированными с развитием АС, являются HLA-B*27:05, HLA-B*27:04, HLA-B*27:02, HLA-B*27:07. HLA-B*27:05 является наиболее высокоспецифичной субаллелью и распространена среди европеоидной расы (Северная Европа – 90% от носителей HLA-B27). HLA-B*27:04 характерна для азиатских стран (китайцы, японцы). Субаллель HLA-B*27:02 встречается среди арабов, евреев и у населения Испании и Португалии, более редко у народов северной Европы. HLA-B*27:07 имеет меньшую географическую специфичность, но в большинстве случаев ассоциируется с развитием АС. Не распространена данная субаллель среди народов Северной Европы. В РФ среди больных АС наиболее распространены аллельные варианты HLA-B27*05, HLA-B27*02, HLA-B27*04.

Субаллели, не ассоциированные с АС и обладающие «протективным» эффектом в отношении развития заболевания: HLA-B*27:06 (народы Южной Азии) и HLA-B*27:09 (Италия).

К «нейтральным» субаллелям, у которых нет стойкой ассоциации с развитием/предотвращением АС, относятся все остальные, не упомянутые ранее, в связи с низкой распространенностью и, как следствие, малой изученностью.

Патогенез влияния генотипа HLA-B27 на развитие АС изучен недостаточно, но существует несколько гипотез, связанных со специфическим строением белка. HLA-B27 кодирует молекулу MHC I класса (функция которой заключается в антигенпрезентации аутопептидов CD8+ клеткам). Молекула HLA-B27 характеризуется: неправильным свертыванием и образованием димеров (без бета2-микроглобулина), возможностью существования в трех формах: гомодимер на поверхности клетки, внутриклеточный димер и экзосомальный димер, а также возможностью связывания с CD4+ и NК-клетками, помимо CD8+ клеток, что приводит к выделению IL17 и развитию воспаления. Строение молекулы HLA-B27 при наличии «протективного» генотипа приближено к нормальному, что снижает афинность антигенсвязывающей части к аутопептиду, что препятствует развитию заболевания.

В связи с наличием наследственной предрасположенности к развитию АС, целесообразным является определение гомозиготности/гетерозиготности по HLA-B27. Известно, что гомозиготность значимо повышает риск возникновения/наличия у пациента АС по сравнению с гетерозиготностью, но не влияет на клиническую картину, тяжесть и возраст манифестации заболевания.

Интерпретация 

• Наличие генотипа HLA-B*27:05, HLA-B*27:02, HLA-B*27:04, HLA-B*27:07 значимо повышает вероятность наличия у пациента АС.
• Наличие генотипа HLA-B*27:06, HLA-B*27:09 исключает наличие у пациента АС.
  

Изолированное наличие любой ассоциированной с АС /нейтральной субаллели HLA-B27 без других критериев заболевания не позволяет поставить диагноз.

Отсутствие генотипа HLA-B27 снижает вероятность наличия заболевания из данной группы, но не исключает ее: 10% пациентов с АС – HLA-B27-отрицательны.

Наличие гомозиготности по гену HLA-B27 значимо повышает вероятность АС по сравнению с гетерозиготностью, но не позволяет поставить диагноз при отсутствии других данных за наличие заболевания.

Помимо расширенного генотипирования HLA-B27, в некоторых случаях рекомендовано типирование гена HLA-B51 и HLA-Сw6 при псориазе.