Расширенное генотипирование HLA-B27

Анкилозирующий спондилит (АС, болезнь Бехтерева) – хроническое воспалительное инвалидизирующее заболевание из группы серонегативных спондилоартропатий, характеризующееся поражением крестцово-подвздошных суставов и позвоночника с исходом в анкилоз, а также вовлечением энтезисов и периферических суставов. Соотношение заболеваемости среди мужчин и женщин – 3:1. Основными клиническими проявлениями АС являются воспалительная боль в спине и ягодицах (характеризуется усилением в покое и облегчением при движении), ограничение подвижности в поясничном отделе позвоночника, развитием энтезитов, переднего увеита, дактилита, а также аортита, псориаза и воспалительных заболеваний кишечника. Как и для других серонегативных спондилоартропатий для АС выслеживается закономерность с наличием HLA-B27 в генотипе. На сегодняшний день в данную группу входят следующие состояния: болезнь Бехтерева (анкилозирующий спондилит, АС), псориатический артрит, реактивный артрит и энтеропатические артриты.

Распространенность HLA-B27 в мировой популяции – до 8 %, но она значимо варьирует в различных этнических группах и уменьшается по направлению от севера к югу (наиболее высока среди коренных народов США и скандинавов). Лишь небольшая часть (примерно 2-5%) носителей HLA-B27 будут больны АС, в то время как приблизительно в 90% случаев АС обнаруживается HLA-B27. В РФ наибольшая частота HLA-B27 наблюдается в Республике Чувашия и Марий Эл, наименьшая - в Приморском крае и регионах Северного Кавказа.

Расширенное генотипирование HLA-B*27 включает определение субаллели и гомо/гетерозиготности по данному гену.

На данный момент известно о 161 субаллели данного гена (HLA-B*27:01 - HLA-B*27:161) с 213 аллельными вариантами, некоторые из которых ассоциированы с определенными этническими группами и предрасполагают или предотвращают развитие АС. Субаллелями, стойко ассоциированными с развитием АС, являются HLA-B*27:05, HLA-B*27:04, HLA-B*27:02, HLA-B*27:07. HLA-B*27:05 является наиболее высокоспецифичной субаллелью и распространена среди европеоидной расы (Северная Европа – 90% от носителей HLA-B27). HLA-B*27:04 характерна для азиатских стран (китайцы, японцы). Субаллель HLA-B*27:02 встречается среди арабов, евреев и у населения Испании и Португалии, более редко у народов северной Европы. HLA-B*27:07 имеет меньшую географическую специфичность, но в большинстве случаев ассоциируется с развитием АС. Не распространена данная субаллель среди народов Северной Европы. В РФ среди больных АС наиболее распространены аллельные варианты HLA-B27*05, HLA-B27*02, HLA-B27*04.

Субаллели, не ассоциированные с АС и обладающие «протективным» эффектом в отношении развития заболевания: HLA-B*27:06 (народы Южной Азии) и HLA-B*27:09 (Италия).

К «нейтральным» субаллелям, у которых нет стойкой ассоциации с развитием/предотвращением АС, относятся все остальные, не упомянутые ранее, в связи с низкой распространенностью и, как следствие, малой изученностью.

Патогенез влияния генотипа HLA-B27 на развитие АС изучен недостаточно, но существует несколько гипотез, связанных со специфическим строением белка. HLA-B27 кодирует молекулу MHC I класса (функция которой заключается в антигенпрезентации аутопептидов CD8+ клеткам). Молекула HLA-B27 характеризуется: неправильным свертыванием и образованием димеров (без бета2-микроглобулина), возможностью существования в трех формах: гомодимер на поверхности клетки, внутриклеточный димер и экзосомальный димер, а также возможностью связывания с CD4+ и NК-клетками, помимо CD8+ клеток, что приводит к выделению IL17 и развитию воспаления. Строение молекулы HLA-B27 при наличии «протективного» генотипа приближено к нормальному, что снижает афинность антигенсвязывающей части к аутопептиду, что препятствует развитию заболевания.

В связи с наличием наследственной предрасположенности к развитию АС, целесообразным является определение гомозиготности/гетерозиготности по HLA-B27. Известно, что гомозиготность значимо повышает риск возникновения/наличия у пациента АС по сравнению с гетерозиготностью, но не влияет на клиническую картину, тяжесть и возраст манифестации заболевания.

Интерпретация 

• Наличие генотипа HLA-B*27:05, HLA-B*27:02, HLA-B*27:04, HLA-B*27:07 значимо повышает вероятность наличия у пациента АС.
• Наличие генотипа HLA-B*27:06, HLA-B*27:09 исключает наличие у пациента АС.
  

Изолированное наличие любой ассоциированной с АС /нейтральной субаллели HLA-B27 без других критериев заболевания не позволяет поставить диагноз.

Отсутствие генотипа HLA-B27 снижает вероятность наличия заболевания из данной группы, но не исключает ее: 10% пациентов с АС – HLA-B27-отрицательны.

Наличие гомозиготности по гену HLA-B27 значимо повышает вероятность АС по сравнению с гетерозиготностью, но не позволяет поставить диагноз при отсутствии других данных за наличие заболевания.

Помимо расширенного генотипирования HLA-B27, в некоторых случаях рекомендовано типирование гена HLA-B51 и HLA-Сw6 при псориазе.

1. Маслянский А.Л., Лапин С.В., Мазинг А.В., Булгакова Т.В., Лазарева Н.М., Чешуина М.Д., Олейник П.А., Иливанова Е.П., Тотолян А.А., Мазуров В.И. Диагностическая значимость серологических маркеров ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология. 2012. № 5 (54). С. 20-24.
2. Гусева В.И., Лапин С.В., Маслянский А.Л., Мячикова В.Ю., Чухловин А.Б., Иванова Н.Е., Ткаченко О.Ю., Блинова Т.В., Тотолян Арег А.  Клиническое значение определения генов локуса HLA-DRB1 при ревматоидном артрите. Медицинская иммунология, 2019. Т. 21, No 2. С. 333-340.
3. Лапин С.В., Маслянский А.Л. лабораторная диагностика ревматоидного артрита : новые перспективы. Клинико-лабораторный консилиум. 2009. № 1. С. 69-74.
4. Жугрова Е.С., Мазуров В.И., Лила А.М., Сысоев К.А., Лапин С.В., Тотолян А.А. динамика цитокинового статуса у больных ревматоидным артритом на фоне применения инфликсимаба (ремикейда). Медицинская иммунология. 2008. Т. 10. № 2-3. С. 251-260. 
5. Кузнецова П.А., Маслянский А.Л., Лапин С.В., Ткаченко О.Ю., Мазуров В.И. Антитела к гетерогенному ядерному рибонуклеопротеину В1 (RA33) при ревматоидном артрите и системной склеродермии.  Научно-практическая ревматология. 2017. Т. 55. № 2. С. 151-155.
6. Кузнецова П.А., Маслянский А.Л., Лапин С.В., Мазинг А.В., Бэнг Х., Мазуров В.И. Антитела к различным посттрансляционным модификациям виментина у больных ревматоидным артритом. Современная ревматология. 2017