Болезнь Бехчета. Клиническая картина, критерии, диагностика

Определение

Болезнь Бехчета (ББ) представляет собой системный васкулит, отличительной чертой которого является поражение сосудов всех калибров как артериальной системы (артерий, артериол, капилляров), так и венозной (вен, венул, капилляров). В 2012 г. при пересмотре номенклатуры васкулитов ББ отнесена к васкулиту, при котором поражаются сосуды любого типа и калибра (васкулит вариабельного типа) [1].

Характерными проявлениями ББ являются рецидивирующие язвы полости рта (афтозный стоматит), генитальные язвы, передний и задний увеит, поражения кожи по типу фолликулитов и узловой эритемы, а также положительный тест патергии. Для более тяжелого течения заболевания характерно поражение суставов (артрит), ЖКТ (язвы любого отдела ЖКТ с возможными кровотечениями, поражение ЖКТ ассоциировано с высоким риском смертности) и ЦНС (синдром нейро-Бехчета).

Эпидемиология

ББ также называют “болезнью Шёлкового пути”, поскольку её наибольшая распространенность (до 420 случаев на 100,000 населения) наблюдается в таких регионах, как бассейн Средиземного моря и Ближний Восток (Турция, Израиль, Иран), Дальний Восток (Китай, Япония). Наименьшая распространенность ББ (0,3-6,4 случаев на 100,000 населения) была отмечена в Великобритании, Испании, Португалии, США, Швеции.

ББ чаще развивается у мужчин на 2-3 декаде жизни. Соотношение М:Ж = 1.22 : 1.00. Средний возраст дебюта заболевания 26 ± 11.3 лет [5]

Рис. 1. Распространённость болезни Бехчета [2]

Этиопатогенез 

Инфекционная теория возникновения ББ обсуждается с момента описания болезни в 1937 г. 

Были предложены четыре основные гипотезы: 

• бактериальная, связывающая начало заболевания с воздействием стрептококков; 
• вирусная, предполагающая этиологическую роль вирусов простого герпеса 1 и 2 типа, герпес-вирусов 6 и 7 типа, цитомегаловируса , вируса Эбштейна-Барр;
• опосредованная через белки теплового шока 
• перекрестная или гипотеза молекулярной мимикрии [6].

2. Болезнь Бехчета как “MHC-I-патия”

Недавно была разработана концепция “MHC-I-оpathy” (заболеваний, ассоциированных с генами I класса главного комплекса гистосовместимости (ГКГ)) для спондилоартропатий (в первую очередь – анкилозирующего спондилита, ассоциированного с HLA-B27), псориаза, ассоциированного с HLA-C∗0602 и болезни Бехчета, ассоциированной с HLA-B51 [7]. Проявления этих заболеваний связаны с местами нарушения барьерной функции (слизистая оболочка полости рта, кишечник, кожа) или местами наиболее сильного физического воздействия (сухожилия, включая мини-сухожилия глаза, стенки сосудов и области клапанов).

 Концепция “MHC-I-патий” основывается на том, что нарушение функции барьерных органов и врожденного иммунного ответа в местах механического стресса часто может вызывать вторичные адаптивные иммунные реакции CD8(+) Т-лимфоцитов с выраженным нейтрофильным воспалением и гиперпродукцией цитокинов оси IL23 - IL17, которые заканчиваются обострением и рецидивом этих заболеваний. Учитывая то, что патогенез этих заболеваний включает как врожденный иммунитет, так и цитотоксические реакции, связанные с Т-лимфоцитами, ассоциированными с I классом ГКГ, “MHC-I-патии” можно отнести к заболеваниям, являющимся промежуточным звеном между болезнями с нарушением врожденного и приобретенного иммунитета. В связи с этим с большой долей вероятности эти расстройства могут реагировать на терапию, направленную на цитокины, продуцируемые клетками врожденного иммунного ответа и Т-лимфоцитами [7].

3. Генетическая предрасположенность к болезни Бехчета (ассоциация с HLA-B51)

Развитие ББ стойко ассоциировано с носительством генотипа HLA-B51. Распространенность заболевания напрямую ассоциирована с географической распространенностью генотипа HLA-B51 в мировой популяции. Более 52-70% больных ББ являются носителями генотипа HLA-B51, а наличие самого генотипа при отсутствии заболевания на момент исследования повышает риск его развития в будущем.

HLA-B51 является одним из двух отдельных сплит-антигенов серотипа HLA-B5. Было описано несколько подтипов HLA-B51, из которых, в частности, B*51: 01, B*51: 02(01), B*51: 08, B*51:09 и B*51:22 ассоциированы с ББ. Из 200 подтипов HLA-B51 наиболее распространенным является HLA-B51:01.

Антиген HLA-B5 участвует в формировании эндогенных антигенов, распознаваемых CD8+ цитотоксическими Т-супрессорами. Кроме того, полагают, что HLA-B5 антиген оказывает влияние на функцию нейтрофилов и способствует нарушению гомеостаза Т-лимфоцитов – иммунологических параметров, характерных для ББ [6].

Патогенетическая связь HLA-В51 и ББ изучена недостаточно, но известно, что молекула HLA-B51 отличается строением от непатогенных вариантов (например, от HLA-B52). Была обнаружена замена двух аминокислот в антиген-связывающем участке. Эта замена предположительно меняет спектр антигенов, связывающихся с молекулой, что приводит к активации патогенных субпопуляций CD8+лимфоцитов и KIR3DL1-NK-клеток вследствие взаимодействия HLA-B51-гетеротримера и Т-клеточных рецепторов, а также иммуноглобулино-подобных рецепторов NK-киллеров. Помимо этого, в некоторых случаях молекула может свертываться неправильно, образуя нестабильные структуры, которые запускают «ответ несвернутых белков».

Помимо связи с наличием заболевания, для HLA-В51 характерны определенные фенотипические проявления болезни Бехчета. У лиц с данным генотипом чаще поражаются глаза (риск развития слепоты) и кожа. ЖКТ поражается реже, чем при HLA-B51-отрицательных случаях.

Несмотря на ассоциацию позитивности по HLA-В51 антигену с ББ данный генетический маркер не является необходимым при диагностике заболевания, в отличии от HLA-B27 антигена, который необходим для установления диагноза АС, так как вероятность развития АС при позитивности по HLA-B27 антигену в 50 раз выше, чем при его отсутствии, в то время как риск развития ББ у HLA-B51-позитивных повышен лишь в 5-10 раз [6].

Помимо HLA-B51 антигена в отдельных этнических группах, в частности среди японцев, отмечена ассоциацию ББ с HLA-A26 даже при отсутствии HLA-B51. Среди американцев турецкого происхождения выявлена ассоциация ББ с HLA-B15, HLA-B27, HLA-B57, HLA-A26 и протективное значение HLA-A03 и HLAB49 в отношении риска ББ [6].

4. Патогенез поражения сосудов

Согласно современной классификации системных васкулитов, принятой в Chapel Hill, США в 2012 г. ББ, наряду с синдромом Когана, была отнесена к васкулитам, при которых поражаются сосуды любого типа и калибра (васкулит вариабельного типа) [1], что подтверждается атипичностью гистологических и клинических проявлений болезни.

Действительно, существует несколько важных клинических и гистологических отличий ББ от других системных васкулитов: 

• одинаковая вероятность поражения артерий и вен всех калибров (в целом, вены поражаются чаще); 
• отсутствие увеличения риска развития атеросклероза по сравнению к другим воспалительными заболеваниям сосудов; 
• уникальная тенденция к формированию аневризм, в частности в легочной артерии; 
• отсутствие гранулематозного воспалительного повреждения в стенке сосуда.

При ББ не выявлено каких-либо специфических нарушений в коагуляционном каскаде, обуславливающих тромбообразование. Основная причина тромбозов – воспаление сосудов. Интересно, что инфильтраты в сосудах при ББ преимущественно состоят из нейтрофилов и лимфоцитов. В отличие от других системных васкулитов эти клетки при ББ локализуются больше вокруг сосудов, а не внутри стенки. Эта гистологическая пери-васкулярная инфильтрация при ББ, более похожая на нейтрофильный дерматоз, чем на классические системные васкулиты, была продемонстрирована при поражениях слизистых оболочек и глаз, а также при аневризмах легочных артерий. Аналогично, периваскулярные инфильтраты из нейтрофилов и лимфоцитов, без типичных признаков “истинного” васкулита являются гистопатологической основой кожного теста патергии у больных ББ [6].

Клиническая картина

Частота развития симптомов при ББ по данным обследования 6500 иранских пациентов (F. Davatchi, 2010) [5]:

• Афтозный стоматит - 97.3%

• Язвы гениталий - 64.6%

• Кожные проявления - 64.9%

• Положительный тест патергии - 52.5%

• Офтальмологические проявления - 56.8%

• Поражение суставов - 37.4%

• Неврологические проявления - 3.8%         
  

                   - Проявления со стороны ЦНС - 3.5%
                   - Множественный мононеврит - 0.3%

• Поражение ЖКТ (язвы и кровотечения) - 7.4%

• Сосудистая патология - 8.3%

• Эпидидимит - 4.7%

• Поражение сердца - 0.6%

• Поражение лёгких - 0.9%.    
  

• Нормальное СОЭ - 46.5%

• Изменения мочевого осадка - 12.2%

• HLA-B5(+) - 53.3%

• HLA-B51(+) - 47.9%

  Описание наиболее частых клинических признаков [4]

Признак	Характеристика
Афты в ротовой полости	Часто первое и универсальное проявление ББ, рецидивирующее, по крайней мере 3 раза в год. Афты могут быть одиночными или множественными, болезненные, имеют закругленные или заостренные эритематозные края или напоминают отверстия как бы «выдавленные дыроколом». Афты покрыты серо-белым или желтоватым фибрином (некротическая ткань). Язвы чаще локализуются в передних отделах ротовой полости: слизистая щек, губ, десны, язык. Задняя локализация афт менее частая – это миндалины, мягкое и твердое небо, язычок, задняя стенка глотки. Мелкие афты – наблюдаются чаще от 1 до 5 штук, размером до 1см, поверхностные, средней болезненности, заживают без рубчиков в течение 4-14 дней. Большие афты – наблюдаются реже, крупные, более 1см, глубокие и очень болезненные, могут влиять на повседневную активность больного, заживают за 2-6 недель, оставляя рубцы. Герпетиформные афты – самые редкие, рецидивируют в виде мелких многочисленных «зерен», болезненные, размером 2-3мм.
Язвы гениталий	Локализуются у мужчин на мошонке и половом члене. У женщин на больших и малых половых губах, вульве, влагалище, шейке матки. Обострения часто возникают перед менструацией. Язвы сравнимы с афтами, но развиваются реже - 2-3 раза в год. Чаще болезненные, реже - асимптомные. В большинстве случаев оставляют белые или пигментированные рубчики. Перианальные язвы встречаются у больных обоего пола, крупные и глубокие. У мужчин одновременно с язвами гениталий может развиться эпидидимит и как следствие его - бесплодие. В силу разнообразия клинических проявлений больные могут длительное время наблюдаться врачами других специальностей (не ревматологами), что нередко ведет к поздней диагностике ББ.
Кожные повреждения	Узловатая эритема у женщин (более чем у 2/3 больных) локализуется по передней поверхности ног, на лодыжках, на лице, руках, ягодицах. Имеет вид возвышающихся красных узелков с подкожной индурацией. Узлы могут изъязвляться, разрешаются на 10-14 день без рубцевания, но оставляют гиперпигментацию после заживления. Другой признак - рецидивирующий псевдофолликулит, пустулезные и акнеподобная сыпь (чаще на спине у мужчин, в отсутствие ГК-терапии), тромбофлебит, буллезный или некротизирующий васкулит, пальпируемая пурпура, гангренозоподобная пиодермия.
Поражение глаз	Высокий риск имеют молодые мужчины и более низкий – пожилые женщины. Обычно поражение - двустороннее, типичен панувеит с рецидивами обострений воспалительных атак. Задний увеит имеет плохой прогноз для зрения – периартериит и перифлебит с окклюзивным васкулитом сетчатки, ретинит и поражение стекловидного тела с геморрагиями в нем, неврит зрительного нерва, перипапиллярный отек и редко хориоидит. Эта симптоматика может привести к потере зрения при неадекватном запоздалом лечении. Передний увеит имеет лучший прогноз для зрения, включает ирит, иридоциклит, гипопион, склерит, эписклерит, кератит, редко конъюнктивит. Проявлениями увеита являются ощущения «тумана перед глазами», боль в периорбитальной области, фотофобия, слезотечение, перикорнеальная гиперемия.
Вторичные осложнения	Осложнения увеита: отек и дегенерация макулы, катаракта, задние синехии, периферические передние синехии, вторичная глаукома, деформация радужки и/или её атрофия, атрофия сетчатки или зрительного нерва, частичная окклюзия вен сетчатки, ирит или неоваскуляризация и отслойка сетчатки, паралич экстраокулярных мышц.
Тест патергии	Методика заключается в следующем: в области предплечья в 4х точках делается укол стерильной иглой. Через 24-48 часов на месте укола возникает папула или пустула до 2 мм в диаметре, исчезающая через 3-4 дня. Этот феномен- результат неспецифической гиперреактивности. Если тест положительный, то он имеет диагностическое значение, но его отсутствие не опровергает диагноза ББ.

Фото 1	Фото 2

Фото 1 и 2. Афтозный стоматит [6]

Фото 3	Фото 4

Фото 3. Язва мошонки [8]. Фото 4. Изменения, подобные узловатой эритеме [6].

Фото 5	Фото 6

Фото 5. Папуло-пустулезные высыпания [6]. Фото 6. Акнеформная сыпь [6].

 

Фото 7. Положительный тест патергии [2]

 

Диагностические критерии

Диагноз болезни Бехчета верифицируется согласно классификационным критериям ISGBD 1990 г и пересмотренным критериям ICBD 2014 г.

Классификационные критерии международной группы по изучению болезни Бехчета (ISGBD) 1990 г. [6,9]

Рецидивирующий афтозный стоматит

Малые и большие афты или герпетиформные высыпания (обнаруженные врачом или по сведениям больного, заслуживающим доверия), повторяющиеся более 3-х раз за 12 месяцев.

+ 2 критерия из нижеприведённых:

• Рецидивирующие язвы гениталий

      Афты или рубчики, преимущественно у мужчин, обнаруженные врачом или со слов пациента, если информация заслуживает доверия

• Поражение глаз

      - передний, задний увеит и клетки в стекловидном теле

      - васкулит сетчатки

• Поражение кожи

      - узловатая эритема     

      - псевдофолликулит и папулопустулезные высыпания

      - акнеподобная сыпь (обнаруженная у пациента в постпубертатном периоде и не получающего глюкокортикоиды

• Положительный тест патергии – образование пустул в местах инъекций (оценивается через 24-48 ч)

В критериях отсутствует органная патология, но именно она определяет тяжесть заболевания

Недостатком этой классификации, по мнению ряда авторов, является, например, 100% наличие язв во рту. F. Gharibdoost и соавт. сообщили, что 5% пациентов никогда не имели никаких повреждений слизистой рта. По другим данным, до 27% пациентов болезнью Бехчета не имели стоматита в начале болезни. Были и другие критические замечания в адрес этой классификации [6].

Поскольку большинство пациентов с ББ (86,7%) в данном исследовании были из стран с высокой частотой положительной реакции патергии (Иран, Турция, Япония и др.), то чувствительность критериев может быть низкой в других регионах мира [6].

 

Пересмотренные международные критериев болезни Бехчета (ICBD, 2014 г) [2,3]:

Симптомы	Баллы
Афтозный стоматит	2
Язвы гениталий	2
Поражение глаз	2
Поражение кожи	1
Неврологические проявления	1
Сосудистые проявления	1
Положительный тест патергии	1

а) сумма баллов ≥ 4 позволяет диагностировать ББ

б) тест патергии является необязательным и не учитывается при первичном подсчёте баллов. Однако там, где этот тест проводится, один дополнительный балл может быть добавлен для положительного результата.

 Несмотря на то, что только в этих критериях нашли свое отражение важные для прогноза сосудистые и неврологические проявления ББ, чувствительность и специфичность их оказалась не лучше, чем критериев ISGBD. Кроме того, было показано, что критерии ICBD 2014 г. обладают гораздо худшей специфичностью, что потенциально может привести к гипердиагностике ББ у многих пациентов [6].

В 2019 г. E. Seyahi [10] предложено выделять шесть клинических фенотипов ББ, в зависимости от преобладающей симптоматики:

• Кожно-слизистый (изолированное поражение кожи (акнеформные и папуло-пустулезные высыпания, узловатая эритема) и слизистых (рецидивирующие язвы слизистой рта и половых органов), без тяжелых органных нарушений).

• С поражением суставов (преимущественное поражение суставов по типу не деформирующего, не эрозивного моно-/ олигоартрита нижних конечностей, с частыми энтезопатиями. Иногда поражение суставов сопровождается акнеподобными или псевдопустулезными высыпаниями на коже).

•  С поражением сосудов (преобладают частые рецидивирующие венозные тромбозы/ синдром Бадда-Киари/ синдром нижней полой вены/ аневризмы легочной артерии/ реже - артериальные тромбозы/ тромбозы венозных синусов головного мозга/ внутрисердечный тромбоз; встречается преимущественно у мужчин, характерна высокая смертность).

•  С поражением глаз (преобладает задний/ генерализованный, реже, передний негранулематозный, двусторонний увеит, встречается преимущественно у мужчин)

•  С паренхиматозным поражением ЦНС (доминирует паренхиматозное (очаговое) поражение диэнцефальных структур, ствола, спинного мозга; характерно сочетание с поражением глаз, преобладание мужчин, высокая смертность).

•  С поражением ЖКТ (преобладает язвенное поражение ЖКТ, преимущественно, илеоцекального отдела кишечника).  

Дифференциальная диагностика кишечных проявлений болезни Бехчета и болезни Крона

Характеристики	Болезнь Крона (БК)	Болезнь Бехчета (ББ)
Соотношение М:Ж	М < Ж	М > Ж
Внекишечные проявления:
афтозный стоматит	20%	100%
язвы гениталий	4%	95%
узловатая эритема	2-10%	50%
артрит	5%	20-60%
венозные тромбозы	<1%	15-40%
поражение артерий	Не характерно	1-10%
поражение глаз	3-6% (чаще ирит, эписклерит)	45-60% ( чаще задний /генерализованный увеит)
поражение ЦНС	<1%	5-30%
общие симптомы (лихорадка, боли в животе)	часто	редко
Кишечные проявления:
поражение илеоцекального отдела	40-60%	50-90%
поражение прямой кишки	10%	<1%
поражение верхних отделов ЖКТ	5%	1%
Поражение перианальной области (свищи, трещины)	10-15%	1%
Осложнения: перфорации/ стриктуры/ свищи  абсцессы	2%/ 20–30%/ 17% Типичное проявление болезни	25–50%/ 5–10%/ 8% Не типично, но вероятно
Серологические маркеры:
антитела к сахаромицетам дрожжей (ASCA) (IgA и IgG)	41-76%	28-49%
Гены системы HLA	HLA-B27, HLA-B5, HLA-DR2	HLA-B5(51), А10 (26)
Эндоскопическая картина	Неоднородные, продольные язвы по типу “булыжной мостовой”, реже – по типу афт. Сегментарный или диффузный характер поражения	Язвы глубокие, круглые или овальные с прерывистыми приподнятыми краями, > 1 см в диаметре. Афты не типичны. Очаговое поражение, обычно < 5 язв.
Патогномоничные гистопатологические изменения	Неказеозная (не некротизирующая) эпителиоидная гранулема (у 30%)	Неспецифический нейтрофильный или лимфоцитарный флебит с/ без аортита

Как видно из таблицы, в отличие от БК при ББ значительно чаще встречаются различные внекишечные проявления, в первую очередь, рецидивирующий афтозный стоматит, язвы гениталий, поражение кожи, суставов, глаз. Поражение глаз при БК чаще представлено передним увеитом и эписклеритом, при ББ – задним или генерализованный увеитом. Вовлечение ЦНС и сосудов для БК не характерно. При ББ значительно реже поражается прямая кишка, реже встречаются стриктуры и свищи кишечника и не типично развитие абсцессов. Антитела к сахаромицетам дрожжей несколько чаще выявляются при БК. Эндоскопическая картина при ББ чаще представлена очагово расположенными глубокими, круглыми или овальными с прерывистыми приподнятыми краями язвами > 1 см в диаметре, редко одновременно могут выявляться более 5 язв. Для БК характерен сегментарный или диффузный характер поражения, язвы неоднородные, продолговатые по типу “булыжной мостовой”. Гистопатологически для ББ характерен неспецифический нейтрофильный или лимфоцитарный флебит с/ без аортита, для БК – неказеозная эпителиоидная гранулема [6].

Лабораторная диагностика

Специфических лабораторных маркеров для диагностики ББ не существует. У части больных наблюдается анемия средней тяжести, нейтрофильный лейкоцитоз, тромбоцитоз. В активную фазу болезни повышаются уровни острофазовых белков (СРБ, неоптерин, провоспалительных цитокинов, сывороточного кальпротектина, СОЭ, ревматоидного фактора, α1-антитрипсина, α2-макроглобулина и др. Повышается также содержание сывороточных иммуноглобулинов, особенно IgA, может определяться криоглобулинемия, но, как правило, отсутствуют антинуклеарные и антинейтрофильные цитоплазматические антитела.

Повышение фекального (не сывороточного) кальпротектина ассоциируется с обострением кишечной формы болезни Бехчета. У 28-49% пациентов с поражением ЖКТ выявляют антитела к сахаромицетам дрожжей (ASCA (IgA и IgG)).

У пациентов с тромботическими осложнениями ББ могут выявляться антитела к кардиолипину и бета2 гликопротеину, дефицит белков C и S, антитромбина III, мутации в генах фактора V (Лейдена) и протромбина (20210A).

Примерно 60% больных позитивны по HLA-B51, а в некоторых странах (Япония) - HLA-A10 (26) антигенам.

Тест 01.02.15.1185. Типирование HLA-B51 для диагностики болезни Бехчета

Интерпретация:

• Позитивность по HLA B5(51) не является диагностическим критерием болезни Бехчета, но выявление HLA-B51 значительно увеличивает вероятность заболеваний;

• Изолированное наличие HLA-B51 без других критериев заболевания не позволяет поставить диагноз, но сообщает о возможном риске его развития (значимо повышает вероятность наличия у пациента болезни Бехчета);

• Наличие генотипа HLA-B51 повышает вероятность развития поражения глаз у пациента с ББ;

• Отсутствие генотипа HLA-B51 снижает вероятность наличия заболевания из данной группы, но не исключает ее: существуют HLA-B51-отрицательные варианты ББ.

Литература

1) Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, Basu N, Cid MC, Ferrario F, Flores-Suarez LF, Gross WL, Guillevin L, Hagen EC, Hoffman GS, Jayne DR, Kallenberg CG, Lamprecht P, Langford CA, Luqmani RA, Mahr AD, Matteson EL, Merkel PA, Ozen S, Pusey CD, Rasmussen N, Rees AJ, Scott DG, Specks U, Stone JH, Takahashi K, Watts RA. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum. 2013 Jan;65(1):1-11. doi: 10.1002/art.37715

2) Алекберова З.С., Голоева Р.Г. Болезнь Бехчета: поражение кишечника – тяжелая органная патология. Дни ревматологии в Санкт-Петербурге – 2018 (материалы презентации) https://congress-ph.ru/common/htdocs/upload/fm/revma13/18/prez/069.pdf

3) International Team for the Revision of the International Criteria for Behçet's Disease (ITR-ICBD). The International Criteria for Behçet's Disease (ICBD): a collaborative study of 27 countries on the sensitivity and specificity of the new criteria. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014 Mar;28(3):338-47. doi: 10.1111/jdv.12107

4) Диагностика и лечение болезни Бехчета. Федеральные клинические рекомендации. 2013 г. https://rheumatolog.ru/experts/klinicheskie-rekomendacii/

5) Davatchi F, Shahram F, Chams-Davatchi C, Shams H, Nadji A, Akhlaghi M, Faezi T, Ghodsi Z, Larimi R, Ashofteh F, Abdollahi BS. Behcet's disease in Iran: analysis of 6500 cases. Int J Rheum Dis. 2010 Oct;13(4):367-73. doi: 10.1111/j.1756-185X.2010.01549.x

6) З.С.Алекберова. Т.А. Лисицына. М.Т. Кудаев. Болезнь Бехчета. Монография. Махачкала, 2022. https://rheumatolog.ru/upload/iblock/961/yizavbrlfwr739a89ayd34ie0ig1bt7j/Alekberova-Z.S._-Lisitsyna-T.A.-Monografiya-2022-PDF.pdf

7) McGonagle D, Aydin SZ, Gul A, Mahr A, Direskeneli H. ‘MHC-I-opathy’-unified concept

for spondyloarthritis and Behcet disease. Nat Rev Rheumatol. 2015; 11(12):731–40. DOI: 10.1038/nrrheum.2015.147

8) Болезнь Бехчета. MSD Manual  

9) International Study Group For Behcet's Disease: Criteria for diagnosis of Behcet's disease.

Lancet 1990; 335: 1078-1080

10) Seyahi E. Phenotypes in Behcet's syndrome. Intern Emerg Med. 2019; 14 (5): 677-689. DOI: 10.1007/s11739-019-02046-y