Болезнь Бехчета. Клиническая картина, критерии, диагностика

Определение

Болезнь Бехчета (ББ) представляет собой системный васкулит, отличительной чертой которого является поражение сосудов всех калибров как артериальной системы (артерий, артериол, капилляров), так и венозной (вен, венул, капилляров). В 2012 г. при пересмотре номенклатуры васкулитов ББ отнесена к васкулиту, при котором поражаются сосуды любого типа и калибра (васкулит вариабельного типа) [1].

Характерными проявлениями ББ являются рецидивирующие язвы полости рта (афтозный стоматит), генитальные язвы, передний и задний увеит, поражения кожи по типу фолликулитов и узловой эритемы, а также положительный тест патергии. Для более тяжелого течения заболевания характерно поражение суставов (артрит), ЖКТ (язвы любого отдела ЖКТ с возможными кровотечениями, поражение ЖКТ ассоциировано с высоким риском смертности) и ЦНС (синдром нейро-Бехчета).

Эпидемиология

ББ также называют “болезнью Шёлкового пути”, поскольку её наибольшая распространенность (до 420 случаев на 100,000 населения) наблюдается в таких регионах, как бассейн Средиземного моря и Ближний Восток (Турция, Израиль, Иран), Дальний Восток (Китай, Япония). Наименьшая распространенность ББ (0,3-6,4 случаев на 100,000 населения) была отмечена в Великобритании, Испании, Португалии, США, Швеции.

ББ чаще развивается у мужчин на 2-3 декаде жизни. Соотношение М:Ж = 1.22 : 1.00. Средний возраст дебюта заболевания 26 ± 11.3 лет [5]

Рис. 1. Распространённость болезни Бехчета [2]

Этиопатогенез

Инфекционная теория возникновения ББ обсуждается с момента описания болезни в 1937 г. 

Были предложены четыре основные гипотезы: 

• бактериальная, связывающая начало заболевания с воздействием стрептококков; 
• вирусная, предполагающая этиологическую роль вирусов простого герпеса 1 и 2 типа, герпес-вирусов 6 и 7 типа, цитомегаловируса , вируса Эбштейна-Барр;
• опосредованная через белки теплового шока 
• перекрестная или гипотеза молекулярной мимикрии [6].

2. Болезнь Бехчета как “MHC-I-патия”

Недавно была разработана концепция “MHC-I-оpathy” (заболеваний, ассоциированных с генами I класса главного комплекса гистосовместимости (ГКГ)) для спондилоартропатий (в первую очередь – анкилозирующего спондилита, ассоциированного с HLA-B27), псориаза, ассоциированного с HLA-C∗0602 и болезни Бехчета, ассоциированной с HLA-B51 [7]. Проявления этих заболеваний связаны с местами нарушения барьерной функции (слизистая оболочка полости рта, кишечник, кожа) или местами наиболее сильного физического воздействия (сухожилия, включая мини-сухожилия глаза, стенки сосудов и области клапанов).

 Концепция “MHC-I-патий” основывается на том, что нарушение функции барьерных органов и врожденного иммунного ответа в местах механического стресса часто может вызывать вторичные адаптивные иммунные реакции CD8(+) Т-лимфоцитов с выраженным нейтрофильным воспалением и гиперпродукцией цитокинов оси IL23 - IL17, которые заканчиваются обострением и рецидивом этих заболеваний. Учитывая то, что патогенез этих заболеваний включает как врожденный иммунитет, так и цитотоксические реакции, связанные с Т-лимфоцитами, ассоциированными с I классом ГКГ, “MHC-I-патии” можно отнести к заболеваниям, являющимся промежуточным звеном между болезнями с нарушением врожденного и приобретенного иммунитета. В связи с этим с большой долей вероятности эти расстройства могут реагировать на терапию, направленную на цитокины, продуцируемые клетками врожденного иммунного ответа и Т-лимфоцитами [7].

3. Генетическая предрасположенность к болезни Бехчета (ассоциация с HLA-B51)

Развитие ББ стойко ассоциировано с носительством генотипа HLA-B51. Распространенность заболевания напрямую ассоциирована с географической распространенностью генотипа HLA-B51 в мировой популяции. Более 52-70% больных ББ являются носителями генотипа HLA-B51, а наличие самого генотипа при отсутствии заболевания на момент исследования повышает риск его развития в будущем.

HLA-B51 является одним из двух отдельных сплит-антигенов серотипа HLA-B5. Было описано несколько подтипов HLA-B51, из которых, в частности, B*51: 01, B*51: 02(01), B*51: 08, B*51:09 и B*51:22 ассоциированы с ББ. Из 200 подтипов HLA-B51 наиболее распространенным является HLA-B51:01.

Антиген HLA-B5 участвует в формировании эндогенных антигенов, распознаваемых CD8+ цитотоксическими Т-супрессорами. Кроме того, полагают, что HLA-B5 антиген оказывает влияние на функцию нейтрофилов и способствует нарушению гомеостаза Т-лимфоцитов – иммунологических параметров, характерных для ББ [6].

Патогенетическая связь HLA-В51 и ББ изучена недостаточно, но известно, что молекула HLA-B51 отличается строением от непатогенных вариантов (например, от HLA-B52). Была обнаружена замена двух аминокислот в антиген-связывающем участке. Эта замена предположительно меняет спектр антигенов, связывающихся с молекулой, что приводит к активации патогенных субпопуляций CD8+лимфоцитов и KIR3DL1-NK-клеток вследствие взаимодействия HLA-B51-гетеротримера и Т-клеточных рецепторов, а также иммуноглобулино-подобных рецепторов NK-киллеров. Помимо этого, в некоторых случаях молекула может свертываться неправильно, образуя нестабильные структуры, которые запускают «ответ несвернутых белков».

Помимо связи с наличием заболевания, для HLA-В51 характерны определенные фенотипические проявления болезни Бехчета. У лиц с данным генотипом чаще поражаются глаза (риск развития слепоты) и кожа. ЖКТ поражается реже, чем при HLA-B51-отрицательных случаях.

Несмотря на ассоциацию позитивности по HLA-В51 антигену с ББ данный генетический маркер не является необходимым при диагностике заболевания, в отличии от HLA-B27 антигена, который необходим для установления диагноза АС, так как вероятность развития АС при позитивности по HLA-B27 антигену в 50 раз выше, чем при его отсутствии, в то время как риск развития ББ у HLA-B51-позитивных повышен лишь в 5-10 раз [6].

Помимо HLA-B51 антигена в отдельных этнических группах, в частности среди японцев, отмечена ассоциацию ББ с HLA-A26 даже при отсутствии HLA-B51. Среди американцев турецкого происхождения выявлена ассоциация ББ с HLA-B15, HLA-B27, HLA-B57, HLA-A26 и протективное значение HLA-A03 и HLAB49 в отношении риска ББ [6].

4. Патогенез поражения сосудов

Согласно современной классификации системных васкулитов, принятой в Chapel Hill, США в 2012 г. ББ, наряду с синдромом Когана, была отнесена к васкулитам, при которых поражаются сосуды любого типа и калибра (васкулит вариабельного типа) [1], что подтверждается атипичностью гистологических и клинических проявлений болезни.

Действительно, существует несколько важных клинических и гистологических отличий ББ от других системных васкулитов: 

• одинаковая вероятность поражения артерий и вен всех калибров (в целом, вены поражаются чаще); 
• отсутствие увеличения риска развития атеросклероза по сравнению к другим воспалительными заболеваниям сосудов; 
• уникальная тенденция к формированию аневризм, в частности в легочной артерии; 
• отсутствие гранулематозного воспалительного повреждения в стенке сосуда.

При ББ не выявлено каких-либо специфических нарушений в коагуляционном каскаде, обуславливающих тромбообразование. Основная причина тромбозов – воспаление сосудов. Интересно, что инфильтраты в сосудах при ББ преимущественно состоят из нейтрофилов и лимфоцитов. В отличие от других системных васкулитов эти клетки при ББ локализуются больше вокруг сосудов, а не внутри стенки. Эта гистологическая пери-васкулярная инфильтрация при ББ, более похожая на нейтрофильный дерматоз, чем на классические системные васкулиты, была продемонстрирована при поражениях слизистых оболочек и глаз, а также при аневризмах легочных артерий. Аналогично, периваскулярные инфильтраты из нейтрофилов и лимфоцитов, без типичных признаков “истинного” васкулита являются гистопатологической основой кожного теста патергии у больных ББ [6].

Клиническая картина

Частота развития симптомов при ББ по данным обследования 6500 иранских пациентов (F. Davatchi, 2010) [5]:

  Описание наиболее частых клинических признаков [4]

Признак	Характеристика
Афты в ротовой полости	Часто первое и универсальное проявление ББ, рецидивирующее, по крайней мере 3 раза в год. Афты могут быть одиночными или множественными, болезненные, имеют закругленные или заостренные эритематозные края или напоминают отверстия как бы «выдавленные дыроколом». Афты покрыты серо-белым или желтоватым фибрином (некротическая ткань). Язвы чаще локализуются в передних отделах ротовой полости: слизистая щек, губ, десны, язык. Задняя локализация афт менее частая – это миндалины, мягкое и твердое небо, язычок, задняя стенка глотки. Мелкие афты – наблюдаются чаще от 1 до 5 штук, размером до 1см, поверхностные, средней болезненности, заживают без рубчиков в течение 4-14 дней. Большие афты – наблюдаются реже, крупные, более 1см, глубокие и очень болезненные, могут влиять на повседневную активность больного, заживают за 2-6 недель, оставляя рубцы. Герпетиформные афты – самые редкие, рецидивируют в виде мелких многочисленных «зерен», болезненные, размером 2-3мм.
Язвы гениталий	Локализуются у мужчин на мошонке и половом члене. У женщин на больших и малых половых губах, вульве, влагалище, шейке матки. Обострения часто возникают перед менструацией. Язвы сравнимы с афтами, но развиваются реже - 2-3 раза в год. Чаще болезненные, реже - асимптомные. В большинстве случаев оставляют белые или пигментированные рубчики. Перианальные язвы встречаются у больных обоего пола, крупные и глубокие. У мужчин одновременно с язвами гениталий может развиться эпидидимит и как следствие его - бесплодие. В силу разнообразия клинических проявлений больные могут длительное время наблюдаться врачами других специальностей (не ревматологами), что нередко ведет к поздней диагностике ББ.
Кожные повреждения	Узловатая эритема у женщин (более чем у 2/3 больных) локализуется по передней поверхности ног, на лодыжках, на лице, руках, ягодицах. Имеет вид возвышающихся красных узелков с подкожной индурацией. Узлы могут изъязвляться, разрешаются на 10-14 день без рубцевания, но оставляют гиперпигментацию после заживления. Другой признак - рецидивирующий псевдофолликулит, пустулезные и акнеподобная сыпь (чаще на спине у мужчин, в отсутствие ГК-терапии), тромбофлебит, буллезный или некротизирующий васкулит, пальпируемая пурпура, гангренозоподобная пиодермия.
Поражение глаз	Высокий риск имеют молодые мужчины и более низкий – пожилые женщины. Обычно поражение - двустороннее, типичен панувеит с рецидивами обострений воспалительных атак. Задний увеит имеет плохой прогноз для зрения – периартериит и перифлебит с окклюзивным васкулитом сетчатки, ретинит и поражение стекловидного тела с геморрагиями в нем, неврит зрительного нерва, перипапиллярный отек и редко хориоидит. Эта симптоматика может привести к потере зрения при неадекватном запоздалом лечении. Передний увеит имеет лучший прогноз для зрения, включает ирит, иридоциклит, гипопион, склерит, эписклерит, кератит, редко конъюнктивит. Проявлениями увеита являются ощущения «тумана перед глазами», боль в периорбитальной области, фотофобия, слезотечение, перикорнеальная гиперемия.
Вторичные осложнения	Осложнения увеита: отек и дегенерация макулы, катаракта, задние синехии, периферические передние синехии, вторичная глаукома, деформация радужки и/или её атрофия, атрофия сетчатки или зрительного нерва, частичная окклюзия вен сетчатки, ирит или неоваскуляризация и отслойка сетчатки, паралич экстраокулярных мышц.
Тест патергии	Методика заключается в следующем: в области предплечья в 4х точках делается укол стерильной иглой. Через 24-48 часов на месте укола возникает папула или пустула до 2 мм в диаметре, исчезающая через 3-4 дня. Этот феномен- результат неспецифической гиперреактивности. Если тест положительный, то он имеет диагностическое значение, но его отсутствие не опровергает диагноза ББ.

Фото 1	Фото 2

Фото 1 и 2. Афтозный стоматит [6]

Фото 3	Фото 4

Фото 3. Язва мошонки [8]. Фото 4. Изменения, подобные узловатой эритеме [6].

Фото 5	Фото 6

Фото 5. Папуло-пустулезные высыпания [6]. Фото 6. Акнеформная сыпь [6].

 

Фото 7. Положительный тест патергии [2]

 

Диагностические критерии

Диагноз болезни Бехчета верифицируется согласно классификационным критериям ISGBD 1990 г и пересмотренным критериям ICBD 2014 г.

Классификационные критерии международной группы по изучению болезни Бехчета (ISGBD) 1990 г. [6,9]

Рецидивирующий афтозный стоматит

Малые и большие афты или герпетиформные высыпания (обнаруженные врачом или по сведениям больного, заслуживающим доверия), повторяющиеся более 3-х раз за 12 месяцев.

+ 2 критерия из нижеприведённых:

• Рецидивирующие язвы гениталий
• Афты или рубчики, преимущественно у мужчин, обнаруженные врачом или со слов пациента, если информация заслуживает доверия
• Поражение глаз
• передний, задний увеит и клетки в стекловидном теле
• васкулит сетчатки
• Поражение кожи
• узловатая эритема     
• псевдофолликулит и папулопустулезные высыпания
• акнеподобная сыпь (обнаруженная у пациента в постпубертатном периоде и не получающего глюкокортикоиды
• Положительный тест патергии – образование пустул в местах инъекций (оценивается через 24-48 ч)

В критериях отсутствует органная патология, но именно она определяет тяжесть заболевания

Недостатком этой классификации, по мнению ряда авторов, является, например, 100% наличие язв во рту. F. Gharibdoost и соавт. сообщили, что 5% пациентов никогда не имели никаких повреждений слизистой рта. По другим данным, до 27% пациентов болезнью Бехчета не имели стоматита в начале болезни. Были и другие критические замечания в адрес этой классификации [6].

Поскольку большинство пациентов с ББ (86,7%) в данном исследовании были из стран с высокой частотой положительной реакции патергии (Иран, Турция, Япония и др.), то чувствительность критериев может быть низкой в других регионах мира [6].

 

Пересмотренные международные критериев болезни Бехчета (ICBD, 2014 г) [2,3]:

Симптомы	Баллы
Афтозный стоматит	2
Язвы гениталий	2
Поражение глаз	2
Поражение кожи	1
Неврологические проявления	1
Сосудистые проявления	1
Положительный тест патергии	1

а) сумма баллов ≥ 4 позволяет диагностировать ББ

б) тест патергии является необязательным и не учитывается при первичном подсчёте баллов. Однако там, где этот тест проводится, один дополнительный балл может быть добавлен для положительного результата.

 Несмотря на то, что только в этих критериях нашли свое отражение важные для прогноза сосудистые и неврологические проявления ББ, чувствительность и специфичность их оказалась не лучше, чем критериев ISGBD. Кроме того, было показано, что критерии ICBD 2014 г. обладают гораздо худшей специфичностью, что потенциально может привести к гипердиагностике ББ у многих пациентов [6].

В 2019 г. E. Seyahi [10] предложено выделять шесть клинических фенотипов ББ, в зависимости от преобладающей симптоматики:

• Кожно-слизистый (изолированное поражение кожи (акнеформные и папуло-пустулезные высыпания, узловатая эритема) и слизистых (рецидивирующие язвы слизистой рта и половых органов), без тяжелых органных нарушений).

• С поражением суставов (преимущественное поражение суставов по типу не деформирующего, не эрозивного моно-/ олигоартрита нижних конечностей, с частыми энтезопатиями. Иногда поражение суставов сопровождается акнеподобными или псевдопустулезными высыпаниями на коже).

•  С поражением сосудов (преобладают частые рецидивирующие венозные тромбозы/ синдром Бадда-Киари/ синдром нижней полой вены/ аневризмы легочной артерии/ реже - артериальные тромбозы/ тромбозы венозных синусов головного мозга/ внутрисердечный тромбоз; встречается преимущественно у мужчин, характерна высокая смертность).

•  С поражением глаз (преобладает задний/ генерализованный, реже, передний негранулематозный, двусторонний увеит, встречается преимущественно у мужчин)

•  С паренхиматозным поражением ЦНС (доминирует паренхиматозное (очаговое) поражение диэнцефальных структур, ствола, спинного мозга; характерно сочетание с поражением глаз, преобладание мужчин, высокая смертность).

•  С поражением ЖКТ (преобладает язвенное поражение ЖКТ, преимущественно, илеоцекального отдела кишечника).  

Дифференциальная диагностика кишечных проявлений болезни Бехчета и болезни Крона

Характеристики	Болезнь Крона (БК)	Болезнь Бехчета (ББ)
Соотношение М:Ж	М < Ж	М > Ж
Внекишечные проявления:
афтозный стоматит	20%	100%
язвы гениталий	4%	95%
узловатая эритема	2-10%	50%
артрит	5%	20-60%
венозные тромбозы	<1%	15-40%
поражение артерий	Не характерно	1-10%
поражение глаз	3-6% (чаще ирит, эписклерит)	45-60% ( чаще задний /генерализованный увеит)
поражение ЦНС	<1%	5-30%
общие симптомы (лихорадка, боли в животе)	часто	редко
Кишечные проявления:
поражение илеоцекального отдела	40-60%	50-90%
поражение прямой кишки	10%	<1%
поражение верхних отделов ЖКТ	5%	1%
Поражение перианальной области (свищи, трещины)	10-15%	1%
Осложнения: перфорации/ стриктуры/ свищи  абсцессы	2%/ 20–30%/ 17% Типичное проявление болезни	25–50%/ 5–10%/ 8% Не типично, но вероятно
Серологические маркеры:
антитела к сахаромицетам дрожжей (ASCA) (IgA и IgG)	41-76%	28-49%
Гены системы HLA	HLA-B27, HLA-B5, HLA-DR2	HLA-B5(51), А10 (26)
Эндоскопическая картина	Неоднородные, продольные язвы по типу “булыжной мостовой”, реже – по типу афт. Сегментарный или диффузный характер поражения	Язвы глубокие, круглые или овальные с прерывистыми приподнятыми краями, > 1 см в диаметре. Афты не типичны. Очаговое поражение, обычно < 5 язв.
Патогномоничные гистопатологические изменения	Неказеозная (не некротизирующая) эпителиоидная гранулема (у 30%)	Неспецифический нейтрофильный или лимфоцитарный флебит с/ без аортита

Как видно из таблицы, в отличие от БК при ББ значительно чаще встречаются различные внекишечные проявления, в первую очередь, рецидивирующий афтозный стоматит, язвы гениталий, поражение кожи, суставов, глаз. Поражение глаз при БК чаще представлено передним увеитом и эписклеритом, при ББ – задним или генерализованный увеитом. Вовлечение ЦНС и сосудов для БК не характерно. При ББ значительно реже поражается прямая кишка, реже встречаются стриктуры и свищи кишечника и не типично развитие абсцессов. Антитела к сахаромицетам дрожжей несколько чаще выявляются при БК. Эндоскопическая картина при ББ чаще представлена очагово расположенными глубокими, круглыми или овальными с прерывистыми приподнятыми краями язвами > 1 см в диаметре, редко одновременно могут выявляться более 5 язв. Для БК характерен сегментарный или диффузный характер поражения, язвы неоднородные, продолговатые по типу “булыжной мостовой”. Гистопатологически для ББ характерен неспецифический нейтрофильный или лимфоцитарный флебит с/ без аортита, для БК – неказеозная эпителиоидная гранулема [6].

Лабораторная диагностика

Специфических лабораторных маркеров для диагностики ББ не существует. У части больных наблюдается анемия средней тяжести, нейтрофильный лейкоцитоз, тромбоцитоз. В активную фазу болезни повышаются уровни острофазовых белков (СРБ, неоптерин, провоспалительных цитокинов, сывороточного кальпротектина, СОЭ, ревматоидного фактора, α1-антитрипсина, α2-макроглобулина и др. Повышается также содержание сывороточных иммуноглобулинов, особенно IgA, может определяться криоглобулинемия, но, как правило, отсутствуют антинуклеарные и антинейтрофильные цитоплазматические антитела.

Повышение фекального (не сывороточного) кальпротектина ассоциируется с обострением кишечной формы болезни Бехчета. У 28-49% пациентов с поражением ЖКТ выявляют антитела к сахаромицетам дрожжей (ASCA (IgA и IgG)).

У пациентов с тромботическими осложнениями ББ могут выявляться антитела к кардиолипину и бета2 гликопротеину, дефицит белков C и S, антитромбина III, мутации в генах фактора V (Лейдена) и протромбина (20210A).

Примерно 60% больных позитивны по HLA-B51, а в некоторых странах (Япония) - HLA-A10 (26) антигенам.

Тест 01.02.15.1185. Молекулярно-генетическое исследование при болезни Бехчета (ген HLA-B51)

Интерпретация:

• Позитивность по HLA-B51 не является диагностическим критерием болезни Бехчета, но выявление HLA-B51 значительно увеличивает вероятность заболевания;

• Изолированное наличие HLA-B51 без других критериев заболевания не позволяет поставить диагноз, но сообщает о возможном риске его развития (значимо повышает вероятность наличия у пациента болезни Бехчета);

• Наличие генотипа HLA-B51 повышает вероятность развития поражения глаз у пациента с ББ;

• Отсутствие генотипа HLA-B51 снижает вероятность наличия болезни Бехчета, но не исключает ее: существуют HLA-B51-отрицательные варианты ББ.