Аутовоспалительные заболевания, обзор

Оглавление

Определение

Аутовоспалительные заболевания (АВЗ) или аутовоспалительные синдромы (АВС) – это группа заболеваний, характеризующихся немотивированными приступами системного воспаления, проявляющегося полиморфной клинической симптоматикой, которая может включать лихорадку, сыпь, артриты, серозиты, поражение ЦНС и другие симптомы при отсутствии аутоиммунных и инфекционных причин.

Данный термин объединяет ряд преимущественно наследственных заболеваний, вызванных мутациями генов, кодирующих белки, которые играют ключевую роль в регуляции врождённого иммунного ответа и воспалительной реакции. Большинство этих заболеваний дебютируют в первые месяцы и годы жизни.
Термин «аутовоспалительные синдромы» первоначально относился к наследственным синдромам периодической лихорадки («периодические синдромы» или «периодическая болезнь»). Это заболевания, характеризующиеся повторяющейся лихорадкой и другими симптомами, которые развиваются при отсутствии инфекционных, онкологических и аутоиммунных заболеваний. К ним относятся семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ), периодический синдром, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAPS), синдром дефицита мевалонат-киназы, криопирин-ассоциированные периодические синдромы (CAPS), и PFAPA-синдром (периодическая лихорадка с афтозным стоматитом, фарингитом и аденитом). Со временем к группе аутовоспалительных заболеваний добавились многие другие заболевания, для которых не характерна периодическая лихорадка.

АВЗ делятся на моногенные и полигенные, в данной статье речь пойдёт только о моногенных АВЗ. Полигенные аутовоспалительные заболевания имеют более сложный характер наследования и включают болезнь Бехчета, болезнь Крона, подагру, атеросклероз и сахарный диабет 2 типа.

Патофизиология аутовоспаления

Термин «аутовоспалительные синдромы» описывает широкую группу заболеваний, которые возникают за счёт нарушения регуляции врождённого иммунного ответа и проявляются различными симптомами системного воспаления. Воспаление является стерильным, инфекционные агенты не участвуют в патогенезе АВЗ. При АВЗ не обнаруживается выработки аутоантител, а также активации определённых типов Т-клеток, что принципиально отличает АВЗ от аутоиммунных заболеваний.

Врождённая иммунная система является первой линией защиты организма от инфекций и повреждений. Важными компонентами этой системы являются цитозольные мультипротеиновые комплексы, называемые инфламмасомами.

Инфламмасомы представляют собой первую линию защиты от патогенов и «сигналов опасности»

На поверхности клеток иммунной системы существуют так называемые «рецепторы распознавания паттерна» (PRRs), способные узнавать стандартные молекулярные структуры (паттерны), специфичные для больших групп патогенов. Патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMPs) – это молекулы (такие, например, как липополисахариды), которые есть у микроорганизмов, но отсутствуют у человека. Когда инфекционные агенты попадают в организм человека, PAMPs взаимодействуют с PRRs (такими как Toll-подобные рецепторы и Nod-подобные рецепторы), образуется инфламмасома, и активируется сигнальный каскад, в результате которого из клеток высвобождается ИЛ-1β, ФНО-α и другие цитокины, а также интерфероны, и развивается активное воспаление. Аналогичный каскад запускается при повреждении клеток / травме с той лишь разницей, что пусковым механизмом является распознавание внутриклеточными рецепторами «молекулярных фрагментов, ассоциированных с повреждениями» (DAMPs), например ДНК, которая находится вне ядра. Взаимодействие DAMPs с PRRs также приводит к образованию инфламмасомы и выбросу цитокинов. В результате возникает лихорадка, вазодилатация, адгезия лейкоцитов к эндотелию, выделение белков острой фазы из печени (например, С-реактивного белка и ферритина) и активация других иммунных клеток и комплексов.
Аберрантная активация врождённого иммунного ответа при отсутствии инфекции или травмы приводит к развитию аутовоспалительных синдромов. В подавляющем большинстве случаев причиной АВЗ является мутация в том или ином гене, контролирующем врождённый иммунный ответ, в результате чего происходит избыточная секреция ИЛ-1β и других провоспалительных цитокинов. Как правило, PAMPs и DAMPs не участвуют в патогенезе АВЗ. Однако инфекции, вакцинации или стресс могут играть роль триггера при развитии АВЗ. Хотя большинство аутовоспалительных синдромов являются наследственными, существуют и приобретённые спорадические формы заболевания.

pathophysiology of autoinflammatory disease 1.jpg


Рис 1. Патофизиология аутовоспаления (упрощённая схема). В физиологическом состоянии PAMPs связываются с Toll-подобными рецепторами, что приводит к каскаду внутриклеточной передачи сигналов, включая NFκβ-опосредованную активацию инфламмасом. Мутации MEFV (при семейной средиземноморской лихорадке) и NLRP3 (при криопиринопатиях) приводят к постоянной активации воспалительных процессов, нерегулируемой продукции IL1β и системному воспалению [1].

pathophysiology of autoinflammatory disease 2.png

Рис 2. Патофизиология аутовоспалениия и АВЗ [2]. На рисунке изображены механизмы, существующие в норме (запускаются PAMPs и DAMPs) и патологическая активация этих же сигналингов при АВЗ (за счёт мутаций). Жёлтыми стрелками на рисунке обозначены белки, гены которых мутированы при некоторых из АВЗ:
  • CAPS - криопирин-ассоциированные периодические синдромы (мутация NLRP3)
  • DIRA - дефицит антагониста рецептора IL -1 (мутация IL-1RA)
  • DITRA - дефицит антагониста рецептора IL -36 (мутация IL-36RA)
  • FMF - наследственная средиземноморская лихорадка (мутация в гене пирина)
  • HA20 - гаплонедостаточность A20 (мутация TNFAIP3, который в норме ингибирует эндотоксин- и TNF-индуцированную активацию NF-кB)
  • PAPA - PAPA-синдром (гнойный артрит, гангренозная пиодермия и акне), вызван мутацией в гене CD2BP1 (PSTPIP1)
  • PRAAS - протеасомно-ассоциированные аутовоспалительные синдромы (PSMB8 – один из генов, мутации в котором приводят к развитию PRAAS)
  • SAVI - STING-ассоциированная васкулопатия с ранним началом (мутация в STING)
  • TRAPS - периодический синдром, ассоциированный с рецептором ФНО (мутация в TNFR1)

Различия между аутоиммунными и аутовоспалительными заболеваниями


аутоиммунные заболевания 

аутовоспалительные заболевания

нарушения в иммунной системе затрагивают…

адаптивный иммунитет; чаще всего органоспецифичны

врождённый иммунитет;

не органоспецифичны

генетика

часто полигенные

часто моногенные

преобладающие эффекторные механизмы и клетки

В-клетки → ауто-АТ;

аутореактивные Т-клетки

ИЛ-1β и др.провоспалит. цитокины; моноциты, макрофаги, нейтрофилы

патогенез поражения органов

ауто-АТ- или ауто-АГ-специфический, опосредованный Т-клетками

опосредован нейтрофилами и макрофагами

главные терапевтические цели и препараты, воздействующие на них

B- или Т-клетки (ритуксимаб, алемтузумаб)

ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α (анакинра, тоцилизумаб, этанерцепт)

Классификация аутовоспалительных синдромов

Не существует единой классификации аутовоспалительных синдромов. Также не существует единого списка аутовоспалительных синдромов: по данным разных исследователей к данной группе заболеваний относят около 25 различных заболеваний, многие из которых встречаются крайне редко.

Мы приводим классификацию EUROFEVER [3] как наиболее авторитетную.

Классификация аутовоспалительных заболеваний EUROFEVER:

1) Периодические лихорадки:

Это моногенные заболевания, которые характеризуются рецидивирующими вспышками системного воспаления, проявляющимися внезапными приступами лихорадки, сопровождающимися резким повышением острофазовых тестов и рядом клинических проявлений, таких как сыпь, серозит (перитонит, плеврит), лимфаденопатия, артриты. Вспышки заболевания обычно разделены бессимптомными интервалами различной продолжительности, характеризующимися полным благополучием, нормальным ростом и полной нормализацией острофазовых тестов.

  • PFAPA-синдром или синдром Маршалла (периодическая лихорадка, афтозный стоматит, фарингит и шейный лимфаденит), является спорадическим, не наследственным синдромом

2) NLRP-ассоциированные аутовоспалительные заболевания (наследственные криопирин-ассоциированные периодические синдромы или криопиринопатии):    

  • семейный холодовой аутовоспалительный синдром,
  • синдром Макла-Уэльса
  • младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (хронический младенческий нервно-кожно-суставной синдром)

Представляют собой клинический спектр заболеваний, связанных с мутациями гена NLRP3, кодирующего белок криопирин. Отмечаются признаки системного воспаления, характерная уртикарная сыпь и множество других проявлений. Наследуется аутосомно-доминантно.

3) Гранулематозные заболеваний. Для данной подгруппы заболеваний характерно формирование гранулём.
  • Синдром Блау (характеризуется неказеозным гранулематозным воспалением с поражением суставов, кожи и сосудистой оболочки глаз и связан с мутациями гена CARD15 (NOD2)). Наследуется аутосомно-доминантно.

4) Пиогенные заболевания. Характеризуются формированием пиогенных абсцессов, поражающих кожу, суставы и кости.       
  • PAPA-синдром (гнойный артрит, гангренозная пиодермия и акне), вызван мутацией CD2BP1 (PSTPIP1). Наследуется аутосомно-доминантно.
  • Синдром Маджида (характеризуется хроническим рецидивирующим многоочаговым остеомиелитом, врожденной дизэритропоэтической анемией и нейтрофильным дерматозом; вызван мутациями гена LPIN2). Наследуется аутосомно-рецессивно.
  • Дефицит антагониста рецептора интерлейкина-1 (DIRA-синдром) (характеризуется дебютом в неонатальном периоде, мультифокальным остеомиелитом, периоститом и кожными пустулами, вызван мутацией в гене IL1RN). Наследуется аутосомно-рецессивно.
  • Дефицит антагониста рецептора IL-36 (DITRA-синдром). Характерны внезапные эпизоды гнойничковой сыпи, сопровождающиеся высокой температурой и недомоганием. Вызван мутациями в гене IL36RN. Наследуется аутосомно-доминантно.

5) Протеасомно-ассоциированные аутовоспалительные синдромы (PRAAS)        
  • Хронический атипичный нейтрофильный дерматоз с липодистрофией и повышенной температурой (CANDLE),
  • Синдром с контрактурами суставов, атрофией мышц, микроцитарной анемией и панникулит-индуцированной липодистрофией (JMP),
  • Синдром Накджо-Нишимура
  • Японским аутовоспалительным синдромом с липодистрофией (JASL)

Эти аутосомно-рецессивные заболевания вызваны мутациями в гене PSMB8, который кодирует субъединицу β5i протеосом. PRAAS манифестируют в младенчестве. Отмечаются рецидивирующая лихорадка, сыпь в виде кольцевидных бляшек, дактилит, артрит и повышенные маркеры воспаления. Могут быть гепатомегалия, спленомегалия, мышечные атрофии, лимфаденопатия, отставание в развитии, контрактуры суставов и липодистрофия, а также ранняя смерть, связанная с полиорганной недостаточностью.

Патогенетическая классификация моногенных системных аутовоспалительных заболеваний [2]

Заболевание

Ген

Характер наследования

1. IL-1β-опосредованные заболевания

1.1. Семейные лихорадки (моногенные)

Семейная средиземноморская лихорадка

MEFV

Аутосомно-рецессивный

Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (CAPS): FCAS/MWS/CINCA (NOMID)

NLRP3

Аутосомно-доминантный

Гипер-IgD синдром (HIDS)

MVK

Аутосомно-рецессивный

PFAPA-синдром или синдром Маршалла

-

Спорадический (не наследственный)

1.2. Другие моногенные синдромы

DIRA-синдром (дефицит антагониста рецептора ИЛ-1)

IL1RN

Аутосомно-рецессивный

Синдром Маджида

LPIN2

Аутосомно-рецессивный

PAPA-синдром (гнойный артрит, гангренозная пиодермия и акне)

PSTPIP1

Аутосомно-доминантный

1.3. Пиогенные / приобретённые заболевания

Синдром SAPHO (синовит, акне, пустулез, гиперостоз и остеит)

-

-

Синдром Шницлера

Полигенный / NLRP3

De novo

PAPASH-синдром (гнойный артрит, акне, гангренозная пиодермия и гнойный гидраденит)

PSTPIP1

Неизвестен

PASH-синдром (гангренозная пиодермия, акне и гнойный гидраденит)

PSTPIP1, MEFV, NOD2, IL1RN, PSMB8

Неизвестен

2. IL-36-опосредованные заболевания

DITRA-синдром (дефицит антагониста рецептора IL-36)

IL36RN

Аутосомно-рецессивный

3. NF-kB-опосредованные заболевания

Синдром Блау / саркоидоз с ранним началом

NOD2 (CARD15)

Аутосомно-доминантный,

de novo

CAMPS-синдром (CARD14-опосредованный псориаз)

CARD14

Аутосомно-доминантный

ORAS-синдром (OTULIN-ассоциированный аутовоспалительный синдром)

OTULIN

Аутосомно-рецессивный

4. TNFα-опосредованные заболевания

Гаплонедостаточность A20 (HA20)

TNFAIP3

Аутосомно-доминантный

TRAPS-синдром (периодический синдром, ассоциированный с рецептором ФНО)

TNFRSF1A

Аутосомно-доминантный

5. Интерферон-опосредованные заболевания

DADA-2-синдром (дефицит аденозиндезаминазы 2)

ADA-2 (CECR1)

Аутосомно-рецессивный

PLCG2-ассоциированные синдромы

PLCG2

Аутосомно-доминантный

PRAАS (протеасомно-ассоциированный аутовоспалительный синдром)

PSMB8

Аутосомно-рецессивный

SAVI-синдром (STING-ассоциированная васкулопатия с ранним началом)

TMEM173 (STING1)

Аутосомно-доминантный


Лабораторная диагностика аутовоспалительных заболеваний

Золотым стандартом является генетическое обследование на наличие специфических мутаций. В нашей лаборатории имеется спектр генетических тестов для диагностики наиболее частых форм наследственных моногенных АВЗ: семейной периодической лихорадки, криопиринопатий, дефицита мевалонат киназы / гипер-IgD-синдрома и TRAPS-синдрома:

Тест 01.02.15.1175. Семейная средиземноморская лихорадка. Выявление мутаций в гене MEFV.

Тест 01.02.15.1620. Исследование при криопирин-ассоциированных периодических синдромах (ген NLRP3)

Тест 01.02.05.255. Диагностика редких аутовоспалительных синдромов (дефицит мевалонат-киназы (MVK), TRAPS-синдром)


Литература

  1. Diprose WK, Jordan A, Anderson NE. Autoinflammatory syndromes in neurology: when our first line of defence misbehaves. Pract Neurol. 2022 Apr;22(2):145-153. doi: 10.1136/practneurol-2021-003031
  2. Meier-Schiesser B, French LE. Autoinflammatory syndromes. J Dtsch Dermatol Ges. 2021 Mar;19(3):400-426. DOI: 10.1111/ddg.14332
  3. Eurofever Project - What are Autoinflammatory diseases?
  4. Kul Cinar O, Putland A, Wynne K, Eleftheriou D, Brogan PA. Hereditary Systemic Autoinflammatory Diseases: Therapeutic Stratification. Front Pediatr. 2022 Apr 28;10:867679. doi: 10.3389/fped.2022.867679
  5. Efthimiou, P. (eds) Auto-Inflammatory Syndromes. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-319-96929-9
  6. Fatma Dedeoglu, Susan Kim, 14 - Autoinflammatory Disorders, Editor(s): Donald Y.M. Leung, Stanley J. Szefler, Francisco A. Bonilla, Cezmi A. Akdis, Hugh A. Sampson, Pediatric Allergy: Principles and Practice (Third Edition), Elsevier, 2016, Pages 133-142.e3, ISBN 9780323298759. https://doi.org/10.1016/B978-0-323-29875-9.00014-8.
  7. Rood JE, Behrens EM. Inherited Autoinflammatory Syndromes. Annu Rev Pathol. 2022 Jan 24;17:227-249. DOI: 10.1146/annurev-pathmechdis-030121-041528

Анализы
Код теста
01.02.15.1175
Стоимость
Срок выполнения
6 рабочих дней
В корзину
Код теста
01.02.15.1620
Стоимость
Срок выполнения
до 6 рабочих дней
В корзину

Похожие материалы

Меню