Генетическая диагностика аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний

1. Введение:

Спикер: Назаров Владимир Дмитриевич, к.м.н., врач клинической лабораторной диагностики, врач-лабораторный генетик.
Аутоиммунные и аутовоспалительные заболевания характеризуются нарушением работы иммунной системы. Генетическая диагностика помогает подтвердить диагноз, выявить наследственные формы и определить тактику лечения.

2. Аутовоспалительные заболевания:

Аутовоспалительные заболевания – группа наследственных заболеваний врожденного иммунитета, характеризующихся рецидивирующими эпизодами лихорадки и воспаления.
Семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ) связана с мутациями в гене MEFV, кодирующем белок пирин.
TRAPS (Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome) – с мутациями в гене TNFRSF1A.

3. MHC I-ассоциированные заболевания:

Различные аутоиммунные заболевания связаны с определенными аллелями главного комплекса гистосовместимости I типа (MHC I).
Анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева) ассоциирован с аллелью HLA-B27.
Псориаз – с аллелью HLA-Cw6.
Болезнь Бехчета – с аллелью HLA-B51.

4. Другие аутоиммунные заболевания:

Хориоретинопатия типа "дробинок" ассоциирована с HLA-A29.
Представлен общий обзор аутоиммунного континуума, подчеркивающий перекрывающиеся патогенетические механизмы аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний.

5. Заключение:

Генетическая диагностика играет важную роль в диагностике и дифференциальной диагностике аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний.
Она позволяет подтвердить диагноз, выявить предрасположенность и подобрать индивидуальное лечение.

Публикации

Девяткина Е.А., Назаров В.Д., Мусонов...

Исследование биомаркеров воспаления и цитокинов при аутовоспалительных заболеваниях

2025

Семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ) – аутовоспалительное заболевание, развивающееся вследствие гиперактивации инфламмасомы, вызванной патогенными вариантами в гене MEFV, которая приводит к гиперпродукции ИЛ-1b и ИЛ-18. ССЛ характеризуется высокой вариабельностью экспрессивности и пенетрантности. В исследование вошли 1336 образцов, 1271 из них имеет варианты в гене MEFV. 160 образцов были разделены на 3 группы: 95 пациентов с вариантами гена MEFV (ССЛ), 49 пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) и 16 условно здоровых доноров (УЗД). Во всех группах проведено исследование уровня СРБ, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-18 методом ИФА. По уровню ИЛ-8 не было получено статистически значимых различий, уровень остальных цитокинов в группе ССЛ выше, чем в группе УЗД (р<0,0001), а уровни СРБ и ИЛ-18 выше, чем в группе СКВ (р<0,0001). Уровень ИЛ-18 во всех подгруппах ССЛ выше, чем в группе УЗД (р<0,0001). Уровень ИЛ-18 у пациентов с агрессивными вариантами выше, чем у носителей других вариантов (р=0,0411). Уровень провоспалительных маркеров пациентов с ССЛ определяется генотипом и вариантами гена MEFV.

Процитировать:

Девяткина Е.А., Назаров В.Д., Мусонова А.К., Лапин С.В., Холопова И.В. Исследование биомаркеров воспаления и цитокинов при аутовоспалительных заболеваниях. Медицинская генетика. 2025; 24(8): 48-51.

Давыдов Д. А., Марченко В. Н., Щукина...

Микрососудистые расстройства при аксиальном спондилоартрите, ассоциированном с болезнью Крона

2024

Введение. Спондилоартрит (СпА), ассоциированный с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) – заболевание из группы СпА, развивающееся у пациентов с болезнью Крона (БК) и язвенным колитом. Нарушения кишечно-сосудистого барьера, включающие повышение проницаемости эпителия и повреждение эндотелиального гликокаликса (ЭГк), продемонстрированы как при БК, так и при аксиальном СпА (АксСпА), и могут служить патогенетической основой совместного развития и прогрессирования этих заболеваний.

Цель. Оценить значимость исследования маркеров повреждения ЭГк и проницаемости эпителия у пациентов с БК-ассоциированным АксСпА.

Материалы и методы. Обследованы 22 пациента с АксСпА, ассоциированным с БК (группа А), 29 пациентов с АксСпА без ВЗК (группа Б), 27 пациентов с БК (группа В), 28 условно здоровых лиц (группа Г). Исследовались кальпротектин (ФК) и зонулин (ФЗ) в кале, гиалуронан и синдекан 1 в сыворотке. Область пограничной перфузии (PBR) и Индекс здоровья (MVHS) микрососудов измеряли темнопольной микроскопией сублингвальной области.

Результаты. У пациентов с БК-ассоциированным АксСпА выявлено увеличение PBR (p<0,001) и снижение MVHS (p=0,001) в сравнении со здоровыми лицами. Только у пациентов с БК выявлено снижение гиалуронана сыворотки (p=0,006), ассоциированное с колитом и глубокими язвами при эндоскопии. Увеличение PBR позволяло выявить очень высокую активность АксСпА в группе А с чувствительностью 100 % и специфичностью 83,3 %. У пациентов группы А обнаружена корреляция гиалуронана с ФК (ρ=–0,541; р=0,030). Построено дерево классификации, включающее ФК, ФЗ, гиалуронан и MVHS, которое позволяет определить наличие БК у пациентов с АксСпА с точностью 90,2 %.

Выводы. Исследование маркеров повреждения кишечно-сосудистого барьера позволяет улучшить методы диагностики и оценки интегральной активности АксСпА, ассоциированного с БК.

Процитировать:

Давыдов Д. А., Марченко В. Н., Щукина О. Б., Трофимов В. И., Кузнецова Д. А., Холопова И. В., Лапин С. В., Лозовая Т. А., Рубинштейн А. А., Никифорова Э. А., Власов Т. Д. Микрососудистые расстройства при аксиальном спондилоартрите, ассоциированном с болезнью Крона. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2024;23(4):86–97. https://doi.org/10.24884/1682-6655-2024-23-4-86-97

Давыдов Д.А., Марченко В.Н., Кузнецо...

Прогностическое значение фекальных маркеров в диагностике аксиального спондилоартрита, ассоциированного с болезнью Крона

2024

Введение. Спондилоартриты представлены различными хроническими заболеваниями, включая классический аксиальный спондилоартрит и спондилоартрит, ассоциированный с воспалительными заболеваниями кишечника, включая болезнь Крона. Диагностика последнего может быть затруднена в связи с наличием хронического субклинического воспаления кишечника при классическом аксиальном спондилоартрите, характеризующегося повышением концентрации фекального кальпротектина в 40-70 % случаев. Важную роль в патогенезе болезни Крона играет эозинофильное воспаление в кишечнике, которое можно обнаружить с помощью фекального эозинофильного нейротоксина. Цель. Исследовать различия в концентрациях фекальных кальпротектина и эозинофильного нейротоксина у пациентов с аксиальным спондилоартритом, болезнью Крона, а также их сочетанием, и установить значение данных биомаркеров в дифференциальной диагностике «классического» и ассоциированного с болезнью Крона вариантов аксиального спондилоартрита.

Материалы и методы. Обследовано 16 пациентов с аксиальным спондилоартритом, ассоциированным с болезнью Крона (группа A), 29 пациентов с аксиальным спондилоартритом (группа B), 25 пациентов с болезнью Крона (группа C). Исследовались концентрации кальпротектина и эозинофильного нейротоксина в стуле методом иммуноферментного анализа. Статистическая обработка проведена с использованием непараметрических критериев, метода логистической регрессии, ROC-кривой.

Результаты и их обсуждение. Выявлено статистически значимое повышение медиан концентраций фекального кальпротектина (критерий Краскела-Уоллиса – 8,624; p – 0,013) и эозинофильного нейротоксина (критерий Краскела-Уоллиса – 6,605; p – 0,037) в группе A. Для обоих фекальных маркеров различия были статистически значимы в сравнении с пациентами из группы B (кальпротектин: U-критерий – 13,395; p – 0,026; эозинофильный нейротоксин: U-критерий – 11,406; p – 0,038). Концентрация фекального кальпротектина 177,28 мкг/г и выше позволила правильно классифицировать пациентов групп A и B в 76,2% случаев, а уровень эозинофильного нейротоксина 0,745 мкг/г и выше – в 78,6% случаев; площадь под ROC-кривой для кальпротектина составила 0,903 (p – 0,001), для эозинофильного нейротоксина – 0,882 (p – 0,002). Комбинированная модель логистической регрессии с концентрациями фекального кальпротектина 120,32 мкг/г и выше и эозинофильного нейротоксина 0,700 мкг/г и выше имела диагностическую точность 84,0% (чувствительность – 87,5%, специфичность – 77,8%).

Выводы. Комбинированное исследование фекального кальпротектина и эозинофильного нейротоксина с пороговыми концентрациями 120,32 мкг/г и 0,700 мкг/г, соответственно, позволяет более точно дифференцировать классический аксиальный спондилоартрит и аксиальный спондилоартрит, ассоциированный с болезнью Крона, чем изолированная оценка данных маркеров.

Процитировать:

Давыдов Д.А., Марченко В.Н., Кузнецова Д.А., [и др.]. Прогностическое значение фекальных маркеров в диагностике аксиального спондилоартрита, ассоциированного с болезнью Крона // Вестник современной клинической медицины. – 2024. – Т. 17, вып. 6. – С.28–36.

Мазуров В.И., Гайдукова И.З., Василен...

IgA антитела к CD74, генетические полиморфизмы и воспалительная активность при анкилозирующем спондилите

2020

IgA антитела к CD74 (aHTu-CD74) могут быть перспективным маркером для диагностики, оценки активности и прогноза при анкилозирующем спондилите.

Цель исследования — оценить концентрацию IgA анти-CD74 у пациентов с анкилозирующим спондилитом, а также ее связь с активностью заболевания и носительством ряда генетических однонуклеотидных полиморфизмов.

Материалы и методы. У 48 пациентов с достоверным диагнозом анкилозирующий спондилит в возрасте от 18 до 69 лет, получавших лечение ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) и нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), оценивалась активность заболевания (по индексам ASDAS-СРБ, BASDAI и уровню С-реактивного белка), определялась концентрация IgA анти-CD74 в сыворотке крови; изучались полиморфизмы генов И.'1-17Л197 a/g, ИЛ-17Г7 гистидин (His)/аргинин (Arg), ИЛ-17И1139 c/g, ФНОа-863, ФНОα-308, ФНОα-238, ИЛ-1В-31, ИЛ-4-590, ИЛ-6-174, ИЛ-10-1082, ИЛ-10-592, VEGF-2578, VEGF-936, MMP2-1306, MMP3-5A6A, MMP9-1562, HLA-B27.

Результаты. Средний возраст пациентов составил 45,1±14,2 года (мужчины составили 72,9%, псориаз выявлен у 10,4%, воспалительные заболевания кишечника — у 2,1% больных). BASDAI составлял в среднем 2,99±0,28, ASDAS-СРБ - 2,29±0,16, СРБ - 6,5±1,65 мг/л, анш-СВ74 - 18,6±1,73 Ед/мл (у 72,9% пациентов >12 Ед/мл). При выполнении факторного анализа обнаружена связь повышения уровня IgA анти-CD74 сыворотки крови с индексами активности ASDAS-СРБ и BASDAI, повышения уровня СРБ с наличием генотипа ИЛ-nA гетерозиготного по аллелю АА (r =0,965), не выявлена взаимосвязь СРБ с индексом активности BASDAI. Носительство аллеля И.'1-171;-11139 СС ассоциировалось с наличием псориаза (r=0,870). Большинство (93,8%) пациентов с анкилозирующим спондилитом были носителями гомозиготного аллеля гистидина И.'1-17Г7 (his/his) и аллеля ФНО238 (GG).

Заключение. Повышение уровня IgA анти-CD74, выявленное у 72,9% пациентов с анкилозирующим спондилитом, получающих ингибиторы ФНО-α и НПВП, связано с показателями активности анкилозирующего спондилита и с носительством гомозиготного аллеля гистидина ИЛ-17Б7 (his/his), выявленного в 93,8% случаев. Носительство аллелей ФНО-238 GG; ФНО-863 СС; HLA-B27; ФНО-308 GG; ИЛ-4-590 СС; ИЛ-6-174 CG; MMP9-1562 СС; MMP9-1562 СС; VEGF-936 СС не было связано с повышением концентрации IgA анти-СD74. Повышение уровня СРБ ассоциировалось с носительством K'l-17A-197 AA (r=0,965), выявленным у 29,2% пациентов, но не было связано с показателями клинической активности анкилозирующего спондилита у пациентов, получающих ингибиторы ФНО-а и НПВП.

Процитировать:
Мазуров В.И., Гайдукова И.З., Василенко Е.А., Лапин С.В., Холопова И.В., Королев М.А., Дадалова А.М., Маслянский А.Л. IgA антитела к CD74, генетические полиморфизмы и воспалительная активность при анкилозирующем спондилите. Научно-практическая ревматология. 2020;58(6):658-662. https://doi.org/10.47360/1995-4484-2020-658-662

Кузнецова Д.А., Лапин С.В., Гайдукова...

Клинико-диагностическая значимость аутоантител к CD74 при аксиальных спондилоартритах

2018

Современные диагностические подходы позволяют диагностировать аксиальные спондилоартриты (аксСпА) в рентгенологической стадии, соответствующей анкилозирующему спондилиту (АС), в то время как ранняя диагностика нерентгенологических аксСпА (нр-аксСпА) по-прежнему затруднительна. Это обусловливает потребность в поиске новых лабораторных биомаркеров для ранней диагностики спондилоартритов, к числу которых относятся недавно описанные аутоантитела к антигену CD74. Целью данного исследования была оценка клинико-диагностической значимости аутоантител IgA к антигену CD74 при аксСпА. Методом количественного иммуноферментного анализа мы измеряли содержание аутоантител IgA к CD74 в образцах сывороток 140 пациентов с аксСпА: 68 – с АС, 46 – с нр-аксСпА, 26 – с псориатическим артритом (ПсА) и 37 здоровых представителей контрольной группы, у которых клинически полностью были исключены признаки аксСпА. Средние значения концентрации аутоантител IgA к CD74 у пациентов с аксСпА и нр-аксСпА составили 3,5 ± 3,0 и 3,8 ± 2,9 Ед/мл соответственно, что достоверно значимо отличалось от пациентов с ПсА и здоровых лиц – 2,1 ± 1,4 и 1,3 ± 1,4 Ед/мл соответственно (p < 0,05). При пороговом значении содержания ауто-антител IgA к CD74 более 2,0 Ед/мл при аксСпА диагностическая чувствительность составила 64,4%, специфичность – 89,2%, фактор риска положительного результата – 5,9, тогда как у пациентов с нр-аксСпА при концентрации 1,7 Ед/мл – 73,1%, 84% и 4,5 соответственно. Аутоантитела IgA к антигену CD74 ассоциированы с аксСпА, но не с ПсА, что позволяет использовать данный маркёр для диагностики аксиальных спондилоартритов, а также при проведении дифференциальной диагностики между акс-СпА и ПсА.

Процитировать:

Кузнецова Д.А., Лапин С.В., Гайдукова И.З., Ребров А.П., Маслянский А.Л. Клинико-диагностическая значимость аутоантител к CD74 при аксиальных спондилоартритах. Клиническая лабораторная диагностика. 2018; 68 (5): 297-301.

Возврат к списку