Диагностика острой перемежающейся порфирии (ген HMBS)

Порфирии – это группа редких наследственных метаболических заболеваний, в основе которых лежит генетический дефект функциональной активности ферментов, участвующих в биосинтезе гема. Биосинтез гема включает восемь этапов, и на­рушения в любом из участвующих в них ферментов приводят к развитию различных вариантов порфирии, обусловленных накоплением в организме токсичных предшественников гема.

Острая перемежающаяся порфирия (ОПП) — наиболее распространенная (составляет более 85% всех случаев) и тяжело протекающая форма острых печеночных порфирий. ОПП обусловлена дефицитом третьего фермента системы биосинтеза гема — гидроксиметилбилан синтазы (HMBS), другое название — порфобилиноген дезаминаза (PBGD). Имеет доминантный тип наследования с неполной пенетрантностью, однако вероятность ее клинического проявления у носителей вариантов в гене HMBS составляет лишь 10–20 %. Это позволяет предположить, что наличие такого варианта является необходимым, но недостаточным условием для развития заболевания. К факторам, провоцирующим развитие приступа, относятся лекарственные препараты (бар­битураты, антиконвульсанты, рифампицин и суль­фаниламидные антибиотики), лютеиновая фаза менструального цикла, гормональные контрацептивы, голодание и низкокалорийная диета, алкоголь, стресс, инфекции и др. Поскольку менструальный цикл является главным эндогенным провоцирующим фактором, более 80% пациентов с острой порфирией составляют женщины в возрасте от 20 до 45 лет. Заболевание редко проявляется до пубертатного возраста, а также в менопаузе. Атаки порфирии у мужчин возможны, но встречаются гораздо реже, чем у женщин. Все провоцирующие экзоген­ные и эндогенные факторы стимулируют экспрессию синтазы дельта-аминолевулиновой кислоты (ALAS1), стартового фермента цикла биосинтеза гема. Также существует гипотеза о дополнительных генетических детерми­нантах пенетрантности ОПП.

Заболевание имеет присту­пообразное течение. Наиболее характерный симптом – боли в животе, которые могут локализоваться в различных его участках, может развиваться тошнота, рвота, та­хикардия и гипертония. Поражение нервной системы проявляется тяжелым полиневритом, что обусловлено воздействием токсичных порфириновых предшествен­ников (δ-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена) на висцеральную, периферическую, автономную и центральную нервные системы (ЦНС). Нарушения ЦНС проявля­ются в виде тревожности, бессонницы, галлюцинаций, депрессии, паранойи, дезориентации. Перифериче­ская невропатия вызывает боль и слабость и может прогрессировать до тетрапареза и затруднения ды­хания. При острой перемежающейся порфирии кожных проявлений и повышенной чувствительности к солнечному свету нет. 

Лабораторные проявления: повышение уровня порфобилиногена и δ-аминолевулиновой кислоты в моче, снижение активности порфобилиноген деаминазы. 

Диагноз острой перемежающейся порфирии основывается на наличии клинических симптомов, специфических лабораторных данных, снижение активности порфобилиноген деаминазы и обнаружении патогенных вариантов в гене HMBS.

Интерпретация результатов

• Отсутствие патогенных и условно патогенных вариантов в гене HMBS значительно снижает вероятность у пациента острой перемежающейся порфирии. Данный тест не выявляет случаи протяженных делеций и дупликаций гена HMBS, а также вариантов в некодирующей области гена. Кроме этого, данный тест не позволяет исключить другие формы порфирии: вариегатную порфирию, врожденную копропорфирию, наследственную эритропоэтическую порфирию и позднюю кожную порфирию.

• Обнаружение патогенного или условно патогенного варианта гена HMBS подтверждает диагноз острой перемежающейся порфирии. Возможно носительство патогенных вариантов гена HMBS без клинических проявлений.