Смешанное заболевание соединительной ткани (СМЗСТ, синдром Шарпа)

Определение

Смешанное заболевание соединительной ткани (СМЗСТ) - это редкое аутоиммунное заболевание, диагностируемое при наличии специфических антител к рибонуклеопротеину U1, и при наличии признаков как минимум двух заболеваний соединительной ткани, включая системную красную волчанку (СКВ), системную склеродермию (ССД), полимиозит, дерматомиозит и ревматоидный артрит (РА). Диагностика может быть сложной из-за изменчивых и разнообразных симптомов в дебюте и изменений симптомов с течением времени [1]. Диагностика основывается на анализе клинической картины заболевания и выявлении антител к рибонуклеопротеину при отсутствии антител, характерных для других аутоиммунных заболеваний [2].

СМЗСТ встречается по всему мир у представителей всех рас, пик заболеваемости приходится на подростковый возраст и молодых людей в возрасте около 20 лет. 80% больных - женщины. Причина СМЗСТ неизвестна. Во многих случаях заболевание трансформируется в классическую ССД или СКВ [2].

Клиническая картина

• Феномен Рейно может развиваться на несколько лет раньше других проявлений болезни. Часто первые проявления СМЗСТ могут напоминать начало СКВ, ССД, полимиозита и даже РА. В начале заболевания диффузный отек кистей является типичным, но не универсальным симптомом. Изменения кожи напоминают таковые при волчанке или дерматомиозите. Могут развиваться кожные изменения по типу диффузной ССД, ишемический некроз и изъязвления кончиков пальцев.

• Почти все пациенты жалуются на полиартралгии, 75% имеют явные признаки артрита. Обычно артрит не приводит к развитию деформаций, однако могут встречаться эрозии и деформации, как при РА (например, по типу пуговичной петли и шеи лебедя). Часто наблюдается слабость проксимальных мышц, иногда с болезненностью (миозит).

• Поражение почек (чаще мембранозная нефропатия) встречается примерно у 25% пациентов и, как правило, характеризуется легким течением; тяжелое течение со смертельным исходом является нетипичным для СМЗСТ.

• До 75% пациентов с СЗСТ имеют поражение легких. Интерстициальное заболевание легких является наиболее распространенным проявлением болезни; основной причиной смерти является легочная гипертензия. Возможна сердечная недостаточность.
  

• СМЗСТ должно подозреваться у всех пациентов, страдающих СКВ, ССД или полимиозитом, при развитии дополнительных перекрестных клинических проявлений.

Диагностические критерии СМЗСТ

Автор	Критерий	Диагноз
Sharp G.C. и соавт., 1972	Большие критерии:    1. Выраженный миозит    2. Поражение легких (ДСЛ < 70)    3. Синдром Рейно или нарушение моторики пищевода    4. Отечность пальцев или склеродактилия    5. Анти-РНК > 1:10000 [(анти-РНП (+), анти- Sm (-)] Малые критерии:    1. Алопеция    2. Лейкопения < 4 × 109/л    3. Анемия    4. Плеврит    5. Перикардит    6. Артрит    7. Тригеминальная невропатия    8. Скуловая сыпь    9. Тромбоцитопения 10. Невыраженный миозит 11. Отечность кистей в анамнезе	Достоверный диагноз: 4 больших критерия, анти-U1-РНП > 1:4000, отсутствие анти-Sm Вероятный диагноз: 3 больших критерия и отсутствие анти-Sm или 2 больших критерия + 1 малый критерий, анти-U1-РНП > 1:1000
Alarcon-Segovia D. и Villareal M., 1987	1. Серологический критерий:     Анти-РНП > 1:1600 2. Клинические критерии:    а) отечность кистей    б) синовит    в) миозит    г) синдром Рейно    д) акросклероз с/без проксимальной склеродермии	Достоверный диагноз: 1-й критерий + 3 клинических критерия. Если имеются критерии а), г) и д), требуется наличие критериев б) и в)
Kasukawa R. и соавт., 1987	1. Общие симптомы:    а) синдром Рейно    б) отечность пальцев 2. Анти-РНП (+) 3. Симптомы системных заболеваний соединительной ткани: Системная красная волчанка:    a) полиартрит    б) аденопатия    в) скуловая сыпь Системная склеродермия    а) склеродактилия    б) фиброз легких или рестриктивные   изменения легких    в) нарушение моторики или дилатация пищевода Полимиозит:    а) мышечная слабость    б) повышение уровня ферментов    в) миогенные изменения при электромиографии	Достоверный диагноз: ≥ 1 из 2 общих симптомов + анти-РНП + ≥ 1 признака из 2 и более  заболеваний соединительной ткани: СКВ, ССД, полимиозит
Kahn M.F. и соавт., 1989	1. Серологический критерий: Высокий титр анти-РНП, соответствующий крапчатому АНФ, в титре > 1:2000 2. Клинические критерии:    а) синдром Рейно    б) синовиты    в) миозит    г) отечность пальцев	Достоверный диагноз: анти-РНП + синдром Рейно + ≥ 2 из остальных 3 критериев
Tanaka Y. и соавт., 2019	I. Общие проявления:    1. Феномен Рейно    2. Отечные пальцы / руки II. Иммунологическое проявления:    Анти-U1-РНП (+) III. Характерное поражение органов:    1. Легочная артериальная гипертензия    2. Асептический менингит    3. Невропатия тройничного нерва IV. Перекрестные проявления: A. Системная красная волчанка.    1. Полиартрит    2. Лимфаденопатия    3. Скуловая сыпь    4. Перикардит или плеврит    5. Лейкопения (4000/мкл или меньше) или тромбоцитопения (100000/мкл или меньше) B. Системная склеродермия:    1. Склеродактилия    2. Интерстициальное заболевание легких    3. Нарушение моторики или расширение пищевода. C. Полимиозит/дерматомиозит:    1. Мышечная слабость    2. Повышенный уровень миогенных ферментов    3. Патологические изменения на электромиограмме.	Достоверный диагноз: по крайней мере одно общее проявление + анти-U1-РНП + по крайней мере одно характерное поражение органов; или когда пациент соответствует всем нижеперечисленным критериям: по крайней мере одно общее проявление + анти-U1-РНП  + не менее чем по одному признаку в 2-х и более разделах А, Б, или C

Комментарии:

К постановке диагноза СМЗСТ стоит подходить с особой тщательностью, когда у пациента выявляются следующие АТ, относительно специфичные для других СЗСТ:

• Anti-dsDNA или anti-Sm АТ

• АТ к топоизмеразе I (anti-Scl-70 АТ) или АТ к РНК-полимеразе III

• АТ к аминоцил-тРНК-синтетазе или anti-MDA-5 АТ.

У детей и подростков диагноз СМЗСТ может быть установлен, если есть все нижеследующие критерии: по крайней мере одно общее проявление + анти-U1-РНП + хотя бы один признак из перекрестных проявлений A, B, или C [3-6]. 

Иммунологическая диагностика СМЗСТ

Прежде всего необходимо определение АНА, антител к U1 рибонуклеопротину.

• Почти все пациенты имеют высокие титры АНА крапчатого типа свечения.

• Антитела к U1 рибонуклеопротину присутствуют, обычно в очень высоком титре практически у всех пациентов. Наличие анти-RNP антител недостаточно для постановки диагноза СЗСТ, в симптоматике также должны присутствовать типичные клинические проявления.

• У 50% пациентов выявляются anti-CCP.

• Anti-dsDNA, АТ к центромерам, anti-Scl-70 АТ, и anti-PM-1 АТ обычно отсутствуют и измеряются для исключения других заболеваний.

Рис 1. Карта-схема аутоантител, выявляемых при различных заболеваниях соединительной ткани (дифференциальная диагностика) [7]