Цена исследования
2 650 ₽
Срок выполнения:
6 рабочих дней
Код ПМУ:
01.02.15.780
Добавить

Генетический скрининг на заболевания, ассоциированные с синдромом Х-ломкой хромосомы (синдром тремора/атаксии)

Цена исследования
2 650 ₽
Срок выполнения:
6 рабочих дней
Код ПМУ:
01.02.15.780
Добавить
Показания:
  • Подозрение на синдром Мартина-Белл;
  • Когнитивные и нейропсихические нарушения (отставание в развитии, синдром дефицита внимания, гиперактивность);
  • Задержка психоречевого развития с элементами аутизма;
  • Черепно-лицевой дисморфизм (вытянутое лицо, большие оттопыренные уши, выступающий подбородок, широкий лоб, высокое небо);
  • Раннее выявление заболевания у родственников;
  • Дифференциальный диагноз отставания развития;
  • Планирование семьи.
Биоматериал:
Венозная кровь в вакуумной пробирке с ЭДТА, фиолетовая крышка, от 2 мл
Подготовка к исследованию:
Специальной подготовки не требуется. Исследование проводится натощак (не принимать пищу 3 часа до исследования, можно пить воду).
Исследуемые показатели:
Количество CGG-повторов в гене FMR1
Метод измерения:
Фрагментный анализ
Единицы измерения:
Количество CGG-повторов в гене FMR1

Синдром тремор/атаксии (СТА), ассоциированный с синдромом ломкой  Х-хромосомы – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, развивающееся в позднем возрасте и связанное с экспансией CGG-тринуклеотидных повторов в 5-нетранслируемой области гена FMR1 на длинном плече хромосомы Xq27.3.У пациентов с синдромом тремора-атаксии количество CGG триплетов в пределах 55-200.  Полная мутация (количество GCC повторов ≥ 200) вызывает синдром ломкой Х-хромосомы (синдром Мартина-Белла, СМБ, FRAXA).

Распространенность премутации среди различных популяций составляет 1: 400-850 у мужчин и 1 на 150-300 у женщин. Но следует помнить о том, что непосредственно сам синдром тремор/атаксии развивается лишь у 40 % мужчин и 16% женщин, являющихся носителями патогенной мутации.

В основе патогенеза заболевания лежит усиление активности гена FMR1 и опосредованный этим  феномен РНК-токсичности, который возникает при появлении экспансии в некодирующих, но в транскрибирующихся участках генома. В результате этого происходит аберрантное связывание различных аффинных к РНК белков с экспансионной РНК, что ведет к нарушению их функции,  синтезу патологического белка, дисрегуляции Ca-каналов с последующей митохондриальной дисфункцией и ,в конечном счете, к нейродегенерации. В клетке формируются характерные эозинофильные внутриядерные включения, блокирующие защитную убиквитин-протеасомную систему. Их обнаружили не только в клетках центральной нервной системы (нейроны и астроциты), но и в клетках ПНС, вегетативных ганглиев, пищевода, надпочечников, гипофиза, щитовидной железы.  

Стоит заметить, что при и экспансии CGG-тринуклеотидных повторов более 200 наблюдается уменьшение количества или полное отсутствие FMR протеина,  ген выключается путем метилирования ДНК и мРНК не синтезируется, что приводит к развитию синдрома ломкой X-хромосомы (синдром Мартина-Белла), который является одной из самых распространенных наследственных причин умственной отсталости.
В отличие от СМБ, в котором размер CGG-экспансии никак не влияет на фенотип заболевания, при СТА наблюдается сильная корреляция фенотипа (уровень атрофии головного мозга, уровень когнитивных и психических нарушений, уровень моторных нарушений) и генотипа (т.е. размеру экспансии). Пенетрантность заболевания увеличивается с возрастом пациента и зависит от размера экспансии. Носительство экспансии, ассоциированной с СТА, связано с риском развития синдрома Мартина-Белла у последующих поколений, в связи с чем рекомендуется генотипирование членов семьи.
Заболевание встречается чаще у мужчин, а манифестация симптомов обычно происходит в возрасте 50-60 лет. Клинические проявления очень разнообразны: акционный тремор – постуральный и кинетический, мозжечковая атаксия, паркинсонизм, который обычно не чувствителен к препаратам леводопы, периферическая нейропатия, вегетативная дисфункция. Кроме того, могут наблюдаться мигренозные головные боли, вестибулярная дисфункция, ухудшение слуха и обоняния, когнитивные и психиатрические нарушения и как итог  - деменция.
У женщин, вследствие наличия и случайной инактивации второй X-хромосомы, данный синдром развивается реже и с меньшей тяжестью, однако известно, что носители женского пола чаще страдают от депрессии и тревожных расстройств, фибромиалгии, гипотиреоза. Также у них отмечается повышенный риск развития первичной яичниковой недостаточности, ассоциированный с мутациями в гене FMR1.
При проведении МРТ головного мозга обнаруживают следующие признаки: гиперинтенсивный симметричный сигнал в обеих  средних ножках мозжечка, в мозолистом теле и перивентрикулярно, генерализованную атрофию головного мозга.

Интерпретация

Диагностика синдрома тремора/атаксии, ассоциированного с синдромом ломкой Х-хромосомы, основана на сочетании клинических, инструментальных и лабораторных критериев.
В соответствии с диагностическими критериями детекция премутации в гене FRM1 является обязательным для подтверждения диагноза СТА, ассоциированного с синдромом ломкой  Х-хромосомы. Для заболевания характерен феномен антиципации, т.е. утяжеление клинических проявлений заболевания из поколения в поколение в пределах одной родословной. 
Здоровые люди имеют менее 45 повторов CGG.  Увеличение количества повторов в размере 45-54 представляет собой промежуточную, «серую» зону. При синдроме тремора-атаксии число тринуклеотидных повторов находится в пределах 55-199.
Наличие экспансии тринуклеотидных CGG-повторов  в гене FMR1 проводится с помощью методов ПЦР с праймингом тройных повторов и фрагментного анализа, в соответствии с рекомендациями American College of Medical Genetics от 2014 года, а также European Molecular Genetics Quality Network от 2013.
Количество CGG-тринуклеотидных повторов менее 55 исключает заболевание.

Критерии оценки CGG-повторов по результатам фрагментного анализа


Количество CGG-повторов
Диагноз и прогноз
5-44 – норма 
Синдром тремора/атаксии исключен, низкий риск его возникновения у потомков.
45-54 - умеренное увеличение
Синдром тремора/атаксии исключен, однако имеется риск развития синдрома у родственников.
55-200 – предэкспансия
Повышен риск развития синдрома тремора-атаксии, ассоциированного с синдромом ломкой  Х-хромосомы, необходима оценка клинических и радиологических признаков.
Также имеется риск развития синдрома Мартина-Белл у потомков.
≥200 – выраженная экспансия 
Синдром Мартина-Белл подтвержден.
Риск передачи от матери потомкам составляет 50%.
   

Цена исследования
2 650 ₽
Использованная литература:
1. Назаров В.Д., Лапин С.В., Гавриченко А.В., Хуторов Д.В., Лобачевская Т.В., Хальчицкий С.Е., Брачунов С.П., Красаков И.В., Виссарионов С.В., Баиндурашвили А.Г., Эмануэль В.Л., Тотолян А.А. Выявление экспансии тринуклеотидных повторов при болезни Гентингтона. Медицинская генетика. 2017
2. Гернер Е.А., Назаров В.Д., Федорова Т.Ф. и др. Клинико-лабораторная и молекулярно-генетическая диагностика болезни Вильсона-Коновалова. Российский неврологический журнал. 2019
3. Suman Jayadev, Thomas D. Bird. Hereditary ataxias: overview. Genetics in Medicine volume 15, pages 673–683 (2013).
4. Jacob Oliver Day and Stephen Mullin. The Genetics of Parkinson’s Disease and Implications for Clinical Practice. Genes 2021, 12, 1006.

Похожие материалы

Генодиагностика гентингтоноподобного заболевание 2 типа (JPH3)
Код ПМУ:
01.02.15.820
Ср. срок выполнения теста:
5 рабочих дней
Генодиагностика спиноцеребеллярной атаксии 2 типа (ген ATX2)
Код ПМУ:
01.02.15.795
Ср. срок выполнения теста:
5 рабочих дней
Генодиагностика спиноцеребеллярной атаксии 6 типа (ген CACNA1A)
Код ПМУ:
01.02.15.805
Ср. срок выполнения теста:
5 рабочих дней
Генодиагностика спиноцеребеллярной атаксии 7 типа (ген ATX7)
Код ПМУ:
01.02.15.810
Ср. срок выполнения теста:
5 рабочих дней
Дигностика первичной дистонии 1 типа (делеция CAG-триплета в гене TOR1A)
Код ПМУ:
01.02.15.855
Ср. срок выполнения теста:
5 рабочих дней
Меню