Генодиагностика спиноцеребеллярной атаксии 7 типа (ген ATX7)

Спиноцеребеллярная атаксия 7 типа - это аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание, причиной которого является экспансия CAG-повторов в нестабильном регионе гена ATXN7, локализованного на хромосоме 3p14.1.

СЦА 7 типа считается относительно редким заболеванием, его распространенность составляет менее 1:100000. В основе патогенеза заболевания лежит патологическое увеличение количества CAG – тринуклеотидных повторов в 3 экзоне гена ATXN7, что приводит к образованию полиглутаминового участка в белке атаксин-7. Протеин атаксин-7, повсеместно экспрессируемый, входит в состав транскрипционных комплексов и участвует в регуляции стабильности цитоскелета. Мутантный атаксин-7 агрегирует факторы транскрипции, нарушает убиквитин-зависимый протеолиз белков и систему клиренса белков, изменяет функцию митохондрий сетчатки и клеток Пуркинье, накапливается в нейронах и обуславливает нейродегенерацию, при которой происходит гибель нейронов коры мозжечка, демиелинизация его белого вещества, апопотоз нейронов сетчатки. В процесс могут вовлекаться также спиноцеребеллярные тракты, двигательные ядра ствола мозга и кора больших полушарий.

Одной из важнейших СЦА 7 типа является крайняя вариабельность во времени манифестации симптомов, тяжести заболевания и скорости прогрессии у разных пациентов.

Характерным признаком СЦА 7 является сочетание мозжечкового синдрома с прогрессирующей пигментной дегенерацией сетчатки (вплоть до полной слепоты), что проявляется нарушением цветового зрения. Нарушение зрения у больных могут на несколько лет опережать развитие координационных расстройств либо, наоборот, присоединяться значительно позднее, что осложняет диагностику данного типа атаксии. Считается, что это зависит от количества повторов: если число CAG-триплетов менее 58, то первым симптомом является мозжечковая атаксия; у пациентов с повторами более 59 сначала возникают проблемы со зрением, а атаксия присоединяется позже. Своеобразные фенотипические проявления со стороны сетчатки, вероятнее всего, объясняются тем, что аномальный атаксин-7 ингибирует ген, ответственный за созревание, дифференцировку фоторецепторов колбочек и синтез в них пигмента.

Из других клинических проявлений у пациента могут отмечаться офтальмоплегия, дизартрия, пирамидные знаки, паркинсонизм, потеря чувствительности и деменция.

При использовании МРТ обнаруживают распространенную атрофию мозжечка, ствола мозга и спинного мозга.

Интерпретация

Для СЦА7 характерен феномен Шермана, при котором происходит увеличение количества повторов в каждом последующем поколении при передаче мутантного гена от отца.

В норме количество повторов составляет от 4 до 27, а при заболевании отмечается 35-200 повторов. Число повторов 28-33 носит название «промежуточной» экспансии и ассоциировано с повышенным риском развития СЦА 7 типа у потомства из-за увеличения повторов при передаче от отца. При 34-36 повторах может отмечаться сниженная пенетрантность и аномальная симптоматика.

При количестве менее 34 CAG-триплетных повторов заболевание исключается.

Наличие экспансии определяется с помощью методов ПЦР-тройных повторов и фрагментного анализа, в соответствии с рекомендациями European Molecular Genetics Quality Network от 2010.

Критерии оценки CAG-повторов по результатам фрагментного анализа:

1. Назаров В.Д., Лапин С.В., Гавриченко А.В., Хуторов Д.В., Лобачевская Т.В., Хальчицкий С.Е., Брачунов С.П., Красаков И.В., Виссарионов С.В., Баиндурашвили А.Г., Эмануэль В.Л., Тотолян А.А. Выявление экспансии тринуклеотидных повторов при болезни Гентингтона. Медицинская генетика. 2017
2. Гернер Е.А., Назаров В.Д., Федорова Т.Ф. и др. Клинико-лабораторная и молекулярно-генетическая диагностика болезни Вильсона-Коновалова. Российский неврологический журнал. 2019
3. Suman Jayadev, Thomas D. Bird. Hereditary ataxias: overview. Genetics in Medicine volume 15, pages 673–683 (2013).
4. Jacob Oliver Day and Stephen Mullin. The Genetics of Parkinson’s Disease and Implications for Clinical Practice. Genes 2021, 12, 1006.