Молекулярно-генетическое исследование при спиноцеребеллярной атаксии 7 типа (количество тринуклеотидных повторов гена ATXN7)

Спиноцеребеллярная атаксия 7 типа - это аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание, причиной которого является экспансия CAG-повторов в нестабильном регионе гена ATXN7, локализованного на хромосоме 3p14.1.

СЦА 7 типа считается относительно редким заболеванием, его распространенность составляет менее 1:100000. В основе патогенеза заболевания лежит патологическое увеличение количества CAG – тринуклеотидных повторов в 3 экзоне гена ATXN7, что приводит к образованию полиглутаминового участка в белке атаксин-7. Протеин атаксин-7, повсеместно экспрессируемый, входит в состав транскрипционных комплексов и участвует в регуляции стабильности цитоскелета. Аберрантный атаксин-7 агрегирует факторы транскрипции, нарушает убиквитин-зависимый протеолиз белков и систему клиренса белков, изменяет функцию митохондрий сетчатки и клеток Пуркинье, накапливается в нейронах и обуславливает нейродегенерацию, при которой происходит гибель нейронов коры мозжечка, демиелинизация его белого вещества, апопотоз нейронов сетчатки. В процесс могут вовлекаться также спиноцеребеллярные тракты, двигательные ядра ствола мозга и кора больших полушарий.

Одной из важнейших СЦА 7 типа является крайняя вариабельность во времени манифестации симптомов, тяжести заболевания и скорости прогрессии у разных пациентов.

Характерным признаком СЦА 7 является сочетание мозжечкового синдрома с прогрессирующей пигментной дегенерацией сетчатки (вплоть до полной слепоты), что проявляется нарушением цветового зрения. Нарушение зрения у больных могут на несколько лет опережать развитие координационных расстройств либо, наоборот, присоединяться значительно позднее, что осложняет диагностику данного типа атаксии. Считается, что это зависит от количества повторов: если число CAG-триплетов менее 58, то первым симптомом является мозжечковая атаксия; у пациентов с повторами более 59 сначала возникают проблемы со зрением, а атаксия присоединяется позже. Своеобразные фенотипические проявления со стороны сетчатки, вероятнее всего, объясняются тем, что аномальный атаксин-7 ингибирует ген, ответственный за созревание, дифференцировку фоторецепторов колбочек и синтез в них пигмента.

Из других клинических проявлений у пациента могут отмечаться офтальмоплегия, дизартрия, пирамидные знаки, паркинсонизм, потеря чувствительности и деменция.

При использовании МРТ обнаруживают распространенную атрофию мозжечка, ствола мозга и спинного мозга.

Интерпретация

Для СЦА7 характерен феномен Шермана, при котором происходит увеличение количества повторов в каждом последующем поколении при передаче аберрантного гена от отца.

В норме количество повторов составляет от 4 до 27, а при заболевании отмечается 35-200 повторов. Число повторов 28-33 носит название «промежуточной» экспансии и ассоциировано с повышенным риском развития СЦА 7 типа у потомства из-за увеличения повторов при передаче от отца. При 34-36 повторах может отмечаться сниженная пенетрантность и аномальная симптоматика.

При количестве менее 34 CAG-триплетных повторов заболевание исключается.

Наличие экспансии определяется с помощью методов ПЦР-тройных повторов и фрагментного анализа, в соответствии с рекомендациями European Molecular Genetics Quality Network от 2010.

Критерии оценки CAG-повторов по результатам фрагментного анализа: