Молекулярно-генетическое исследование при спиноцеребеллярной атаксии 6 типа (количество тринуклеотидных повторов гена CACNA1A)

Спиноцеребеллярная атаксия 6 типа (СЦА6) – генетическое нейродегенеративное заболевание, относящееся к группе полиглутаминовых болезней.

Причина СЦА 6 типа заключается в экспансии CAG-повторов в локусе 19p13.13 гена CACNA1A, кодирующем субъединицу а1А-потенциал-зависимых кальциевых каналов. Ген CACNA1A координирует экспрессию генов, а также созревание и дифференцировку клеток Пуркинье мозжечка. При наличии удлиненного полиглутаминового участка нарушается функционирование факторов транскрипции и аксональный рост, вызывается апоптоз нейронов мозжечка (полушарий, червя) и нижних олив, что приводит к развитию клинических проявлений. Отмечено, что в данном гене, помимо экспансии CAG-повторов, известны и другие аберрации – нуклеотидные замены, например, миссенс- или нонсенс-мутации, которые соответственно приводят к эпизодической атаксии 2 типа и семейной гемиплегической мигрени.

Распространенность заболевания составляет 1 случай на 100000 населения.

Классически считается, что заболевание в среднем дебютирует в пятом десятилетии, однако есть сообщения как о ранней манифестации признаков в 19 лет, так и о позднем дебюте с 71 года. В 60-70 % случаев возраст дебюта заболевания зависит от количества CAG-триплетов.

СЦА 6 типа является медленно прогрессирующим заболеванием, основными симптомами которого являются мозжечковая атаксия, дизартрия и установочный нистагм и нистагм при взгляде вниз. У пациентов встречаются также диплопия, дисфагия, эпизодические головокружения, аномальный вестибуло-окулярный рефлекс. В целом СЦА6 характеризуется более мягким течением по сравнению с другими формами СЦА. Следует учитывать то, что возраст начала заболевания и фенотипические проявления варьируют даже в пределах одной семьи.

У некоторых больных с небольшой экспансией CAG-повторов (20-23 повтора) или нонсенс-мутациями в гене CACNA1A может наблюдаться своеобразная клиническая картина, промежуточная между СЦА 6 типа и эпизодической атаксией. Болезнь начинается с приступообразных эпизодов неустойчивости, головокружения, тошноты, рвоты и диплопии, с последующим постепенным развитием постоянной медленно прогрессирующей атаксии.

При проведении МРТ отмечается изолированная мозжечковая атрофия и расширение субарахноидальных пространств. Остальные структуры остаются интактными.

Интерпретация

В основе диагностики заболевания лежит обнаружение патологической экспансии CAG-триплетов в экзоне 47 гена CACNA1A.

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Для СЦА 6 типа не характерен феномен антиципации. Количество повторов, как правило, обратно пропорционально коррелирует со временем манифестации заболевания.

Количество CAG-триплетов в норме составляет от 4 до 18; при спиноцеребеллярной атаксии 6 типа оно увеличивается до 20-33. При 19 повторах отмечается повышенный риск развития заболевания у потомства.

Генетическое исследование на аутосомно-доминантные спиноцеребеллярные атаксии проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного. В связи с неспецифическими проявлениями СЦА 6 типа рекомендуется проводить комплексное обследование на частые формы АДСЦА – СЦА 1,2,3,6,7, и на редкие формы – СЦА 8, 10, 12, 17, 36. Наличие экспансии определяется с помощью методов ПЦР-тройных повторов и фрагментного анализа, в соответствии с рекомендациями European Molecular Genetics Quality Network от 2010.