Цена исследования
4 200 ₽
Срок выполнения:
4 рабочих дня
Код ПМУ:
01.02.15.1195
Добавить

Комплексное обследование на редкие формы спиноцеребеллярных атаксий 8, 10, 12, 17 и 36 типов

Цена исследования
4 200 ₽
Срок выполнения:
4 рабочих дня
Код ПМУ:
01.02.15.1195
Добавить
Показания:
  • Подозрение на спиноцеребеллярную атаксию по данным клинической картины и инструментального исследования;
  • Дифференциальная диагностика атаксий;
  • Генетическое консультирование родственников больного;
  • Планирование семьи.
Биоматериал:
Венозная кровь в вакуумной пробирке с ЭДТА, фиолетовая крышка, от 2 мл
Подготовка к исследованию:
Специальной подготовки не требуется. Исследование проводится натощак (не принимать пищу 3 часа до исследования, можно пить воду).
Исследуемые показатели:
Количество CAG-повторов в гене ATXN8, Количество ATTCT-повторов в гене ATXN10, Количество CAG-повторов в гене PPP2R2B, Количество GGCCTG-повторов в гене NOP56, Количество CAG/CAA–повторов в гене ТВР
Метод измерения:
Фрагментный анализ
Единицы измерения:
Качественное исследование

Спиноцеребеллярные атаксии представляют собой гетерогенную группу наследственных прогрессирующих нейродегенеративных заболеваний, для которых характерно многообразие клинических проявлений, включая мозжечковую атаксию, а также ряд других неврологических нарушений. В настоящее время описано более сорока форм аутосомно-доминантных мозжечковых атаксий - от 1 до 48 типа, где порядковый номер соответствует хронологическому порядку идентификации генетических аберраций, лежащих в основе патогенеза СЦА. К редким формам относятся спиноцеребеллярные атаксии 8, 10, 12, 17 и 36 типов.
Данные формы СЦА являются болезнями экспансии нуклеотидных повторов. При этом большинство из них обусловлены увеличением количества микросателлитных повторов в некодирующей части гена – в интронах или 5’ и 3’-нетранслируемых регионах (СЦА 8, 10, 12 и 36 типа). Лишь СЦА 17 типа вызвана экспансией в кодирующей части гена. 

Спиноцеребеллярная атаксия 8 типа

На долю СЦА 8 типа приходится около 2-5% среди всех форм аутосомно-доминантных наследственных атаксий.
Причиной данной формы атаксии является экспансия CTG-повторов в 3’-нетранслируемом участке гена ATXN8OS (ATXN8 Opposite Strand) в локусе 13q21.33, кодирующего белок атаксин-8. Кроме того, известно, что при СЦА 8 типа также образуется антисмысловой транскрипт со второй нити ДНК (ATXN8), содержащий экспансию CAG-повторов, кодирующих глутамин.
В норме количество CTG-повторов составляет 15-50, при СЦА 8 типа оно увеличивается до 71-1300 и характеризуется неполной пенетрантностью вне зависимости от размера экспансии. Корреляции между размером экспансии и тяжестью симптоматики также не выявлено. Однако считается, что число повторов имеет тенденцию к увеличению при передаче аллели по материнской линии и к уменьшению – по отцовской. До конца неизвестно, является ли патогенным умеренное увеличение в рамках 50-70 повторов. Нужно отметить, что экспансия CTG-повторов располагается вблизи непатогенных, но высоко полиморфных и стабильных CTA-повторов, которые затрудняют точное определение числа тринуклеотидных повторов в патогенной экспансии.
Нормальная функция атаксина-8 до конца не ясна, однако известно, что в результате экспансии происходит образование аномальных структур по типу «шпилек», которые обусловливают неканоничную, не-ATG инициированную трансляцию белка (RAN-трансляция - Repeat-associated non-ATG). Кроме того, считается, что в патогенезе играет роль феномен РНК-токсичности и скопление полиглутаминовых внутриядерных агрегатов в клетках Пуркинье мозжечка.  
Клинически СЦА 8 типа характеризуется медленно прогрессирующей атаксией, скандирующей дизартрией, в некоторых случаях - нистагмом, дизметрическими саккадами, гиперрефлексией и, в редких случаях, офтальмоплегией. Также наблюдаются когнитивные и психические расстройства, пирамидная симптоматика. Дебют заболевания может наблюдаться в любом возрасте от 1 до 73 лет, однако чаще приходится на возраст около 30 лет. При проведении КТ и МРТ головного мозга отмечается атрофия полушарий и червя мозжечка. 

Спиноцеребеллярная атаксия 10 типа

СЦА 10 типа наиболее распространена среди населения Латинской Америки, где данная форма является второй по частоте среди наследственных атаксий. Также описаны случаи данного заболевания среди азиатской популяции, включая население Японии и Китая.

Причиной СЦА 10 типа является гетерозиготная экспансия пентануклеотидных ATTCT-повторов в 9 интроне гена ATXN10, расположенного на длинном плече 22 хромосомы в локусе 22q13.31. В норме в данном участке гена отмечается от 8 до 32 повторов. Умеренная экспансия 33–799 повторов характеризуется неполной пенетрантностью. Для увеличения количества повторов от 800 до 4500 характерна полная пенетрантность,  диагноз «СЦА 10 типа» при выраженной экспансии считается подтвержденным. Корреляции между размером экспансии и тяжестью течения, как  правило, не наблюдается. Описаны случаи уменьшения количества повторов при передаче экспансии по отцовской линии, при которых заболевание дебютировало у потомков в более раннем возрасте, что противоречит традиционным принципам антиципации при болезнях экспансий. Считается, что данное явление обусловлено наличием прерывающих последовательностей в патологической экспансии, которое  ассоциировано с ее нестабильностью, а также с более высоким риском развития эпилептических припадков. Экспансии, наследуемые по материнской линии, как правило, характеризуются стабильностью вне зависимости от наличия прерывающих последовательностей.

В норме белок атаксин-10 участвует в процессе дифференцировки нейронов и нейрогенезе. В случае СЦА 10 типа патологическая экспансия в транскрибируемом, но не транслируемом участке гена ATXN10, вероятно, приводит к синтезу антисмыслового транскрипта. Также в патогенезе имеет место феномен РНК-токсичности. В результате формирования внутриядерных включений происходит секвестрация ключевых РНК-связывающих белков, что, в свою очередь, приводит к нарушению сплайсинга и других РНК-зависимых процессов.  
СЦА 10 типа дебютирует в возрасте от 12 до 48 лет и проявляется медленно прогрессирующей мозжечковой атаксией, дизартрией, дисфагией, окуломоторными нарушениями, эпилептическими припадками, когнитивной и аффективной дисфункцией, умеренными пирамидными знаками, полинейропатией. При МРТ выявляется прогрессирующая панцеребеллярная атрофия. 

Спиноцеребеллярная атаксия 12 типа

СЦА 12 типа встречается преимущественно в Индии. Причиной данной формы мозжечковой атаксии является экспансия тринуклеотидных CAG-повторов в 5’-нетранслируемом участке гена  PPP2R2B на коротком плече 5 хромосомы в локусе 5q32. В норме данный ген содержит от 4 до 32 повторов, при СЦА 12 типа отмечается экспансия до 43-78 триплетов. Точные данные о клиническом значении умеренного увеличения в пределах 33-42 повторов отсутствуют. Антиципация, как правило, не характерна. Корреляции между количеством CAG-повторов и возрастом появления первых симптомов, а также тяжестью течения заболевания – не наблюдается. 
Ген PPP2R2B кодирует специфичную для головного мозга регуляторную субъединицу фосфатазы 2А, которая является серин-треониновой фосфатазой и вовлечена в ряд регуляторных процессов, включая транскрипцию, процессы клеточного роста и деления, а также сокращение мышц. Фосфатаза 2А экспрессируется повсеместно, в результате чего  патологическая экспансия в гене PPP2R2B приводит к нарушению фосфорилирования множества белков. Также одним из механизмов патогенеза, вероятно, является феномен мРНК-токсичности. Нейропатологические находки при СЦА 12 типа характеризуются наличием внутриядерных включений в черной субстанции, клетках Пуркинье и нейронах моторной коры.
СЦА 12 типа характеризуется медленно прогрессирующей атаксией, акционным тремором головы и рук, дисметрией, атаксической походкой, генерализованной гиперрефлексией, брадикинезией, пирамидными знаками, когнитивными нарушениями и сенсорной нейропатией. Заболевание может дебютировать в промежутке от 8 до 62 лет, однако в среднем первые симптомы проявляются после 30 лет. При МРТ отмечается церебральная и/или церебеллярная атрофия. 

Спиноцеребеллярная атаксия 17 типа

Данный тип СЦА распространен преимущественно среди населения Японии. Причиной СЦА 17 типа служит увеличение количества повторов CAG/CAA в 3 экзоне гена TBP, который кодирует ТАТА-бокс связывающий белок, участвующий в инициации транскрипции многих генов. В норме в гене ТВР присутствует от 25 до 40 CAG/CAA повторов. Оба из повторяющихся триплетов кодируют аминокислоту глутамин, соответственно, при увеличении их количества синтезируется протеин с удлиненным полиглутаминовым участком, который накапливается в нейронах и нарушает их нормальную функцию. Увеличение количества повторов в рамках 41-48 ассоциировано со сниженной пенетрантностью и атипичным течением заболевания. Экспансия в размере 49 и более повторов приводит к развитию СЦА 17 типа. Механизм, при котором полиглютаминовая экспансия приводит к атаксии, до конца не выяснен. Предположительными звеньями патогенеза являются изменения функции белка вследствие его неправильной сборки, нарушение транскрипции, а также приобретенная РНК-токсичность.
Данная форма мозжечковой атаксии представляет собой фенокопию болезни Гентингтона. Клинические проявления СЦА 17 типа характеризуются атаксией, хореей, дистонией, деменцией и психиатрическими нарушениями. Также могут отмечаться паркинсонизм и пирамидные знаки. Возраст дебюта заболевания – от 3 до 75 лет. При МРТ отмечается вариабельная атрофия большого мозга, ствола и мозжечка. 

Спиноцеребеллярная атаксия 36 типа

Развитие СЦА 36 типа связано с экспансией гексануклеотидных GGCCTG-повторов в 1 интроне гена NOP56, расположенного в локусе 20p13. 
В норме количество GGCCTG-повторов составляет от 3 до 14. Экспансия более 650 повторов характеризуется полной пенетрантностью. Умеренное увеличение в рамках 15-649 повторов имеет неизвестное клиническое значение. Нужно отметить, что экспансия при СЦА 36 типа имеет высокую гомологичность с GGGGCC-экспансией в гене C9orf72, что отражается в клинической картине данного заболевания характерным поражением нижнего моторного нейрона - развитием мышечных фасцикуляций, атрофией языка, а также гиперрефлексией.
Ген NOP56 кодирует ядрышковый белок-56, который участвует в процессинге пре-мРНК. Точные молекулярные механизмы патогенеза СЦА 36 типа, как и большинства редких форм наследственных атаксий, до конца не изучены. Однако в основе патогенеза, предположительно, лежат следующие механизмы: секвестрация мРНК-ассоциированных белковых комплексов, которая приводит к аберрантному сплайсингу и процессингу мРНК; а также нарушение транскрипции, обусловливающее синтез антисмысловых транскриптов.
СЦА 36 типа дебютирует в возрасте около 50 лет и характеризуется первично развивающейся во взрослом возрасте атаксической походкой (100%), дизартрией (90%), окуломоторной апраксией, фасцикуляциями и атрофией языка, нейросенсорной тугоухостью (80%), дегенерацией моторных нейронов (60-70%), нистагмом (50%), птозом (10%). При МРТ отмечается прогрессирующая атрофия червя мозжечка на ранних стадиях, обширная атрофия мозжечка по ходу течения заболевания и оливопонтоцеребеллярная атрофия на поздних стадиях заболевания. 

Интерпретация:

Диагностика редких форм спиноцеребеллярных атаксий основана на выявлении экспансий нуклеотидных повторов в генах ATXN8, ATXN10, PPP2R2B, TBP, NOP56. Для всех типов СЦА характерен аутосомно-доминантный тип наследования, при котором риск рождения больного ребенка составляет 50%. Случаи возникновения мутаций de novo крайне редки. Антиципация, как правило, не характерна для редких форм мозжечковых атаксий, за исключением СЦА 17 типа, обусловленной полиглутаминовой экспансией в кодирующей части гена. 
Исследование проводится с помощью метода полимеразной цепной реакции.
При отсутствии экспансии в генах ATXN8OS/ATXN8, ATXN10, PPP2R2B, NOP56 - наличие у пациента СЦА 8, 10, 12, 36 типов соответственно исключается.
При обнаружении патогенной экспансии в одном из перечисленных генов подтверждается диагноз соответствующего типа СЦА. Однако уровень пенентрантности различных экспансий может значительно варьировать, в связи с чем интерпретация результатов исследования должна проводиться с учетом анамнеза и клинических проявлений.

Для спиноцеребеллярной атаксии 17 типа имеется следующая интерпретация

Количество CAG/CAA –повторов 
Диагностическая значимость
25-40
Норма
41-48 
Диагноз «СЦА 17 типа» подтвержден.
Заболевание развивается позднее, наиболее выраженными являются когнитивные нарушения, моторные симптомы проявляются в более легкой форме.
≥49 
Диагноз «СЦА 17 типа» подтвержден. Полная пенетрантность.



Цена исследования
4 200 ₽
Использованная литература:
1. Назаров В.Д., Лапин С.В., Гавриченко А.В., Хуторов Д.В., Лобачевская Т.В., Хальчицкий С.Е., Брачунов С.П., Красаков И.В., Виссарионов С.В., Баиндурашвили А.Г., Эмануэль В.Л., Тотолян А.А. Выявление экспансии тринуклеотидных повторов при болезни Гентингтона. Медицинская генетика. 2017
2. Гернер Е.А., Назаров В.Д., Федорова Т.Ф. и др. Клинико-лабораторная и молекулярно-генетическая диагностика болезни Вильсона-Коновалова. Российский неврологический журнал. 2019
3. Suman Jayadev, Thomas D. Bird. Hereditary ataxias: overview. Genetics in Medicine volume 15, pages 673–683 (2013).
4. Jacob Oliver Day and Stephen Mullin. The Genetics of Parkinson’s Disease and Implications for Clinical Practice. Genes 2021, 12, 1006.

Похожие материалы

Генодиагностика гентингтоноподобного заболевание 2 типа (JPH3)
Код ПМУ:
01.02.15.820
Ср. срок выполнения теста:
5 рабочих дней
Генодиагностика дентаторубропаллидолюисовой атрофии (ген ATN1)
Код ПМУ:
01.02.15.830
Ср. срок выполнения теста:
5 рабочих дней
Генодиагностика спиноцеребеллярной атаксии 2 типа (ген ATX2)
Код ПМУ:
01.02.15.795
Ср. срок выполнения теста:
5 рабочих дней
Генодиагностика спиноцеребеллярной атаксии 6 типа (ген CACNA1A)
Код ПМУ:
01.02.15.805
Ср. срок выполнения теста:
5 рабочих дней
Генодиагностика спиноцеребеллярной атаксии 7 типа (ген ATX7)
Код ПМУ:
01.02.15.810
Ср. срок выполнения теста:
5 рабочих дней
Меню