Фармакогенетика в кардиологии

Фармакогенетика — раздел медицинской генетики, изучающий влияние генетических особенностей человека на его реакцию на лекарственные препараты. Она позволяет прогнозировать эффективность лекарственного препарата и вероятность побочных эффектов, что дает возможность индивидуально подбирать препарат и его дозировку для достижения наиболее безопасного и эффективного лечения.

В кардиологической практике в настоящее время существуют международные рекомендации CPIC и DPWG по выполнению фармакогенетического исследования перед началом терапии статинами, клопидогрелом, варфарином, β-адреноблокаторами (метопролол) и гидралазином. Ниже приведены описания фармакогенетических тестов, выполняемых нашей лабораторией.

Фрамакогенетика статинов (гены CYP2C9, ABCG2, SLCO1B1)

Статины представляют собой фармакологический класс лекарственных препаратов, которые блокируют синтез холестерина путем ингибирования фермента ГМГ-КоА-редуктазы. Они являются препаратами первой линии для снижения уровня ЛПНП и общего холестерина. Результаты мета-анализа показали, что применение статинов существенно снижает риск смерти от коронарных и цереброваскулярных событий. Эффект статинов в плане снижения уровня общего холестерина, ЛПНП и, следовательно, и снижении риска осложнений сердечно-сосудистых заболеваний сохраняется только при длительном приеме. Статины обладают благоприятным профилем безопасности и хорошо переносятся пациентами, но, как и у любых лекарственных средств, у них есть ряд побочных эффектов. Боль в мышцах (статин-индуцированная «самолимитирующая» миопатия) является широко распространённым побочным эффектом статинов, ею страдают 7-29 % пациентов. Также статины могут влиять на функцию печени, это влияние отслеживается по уровню ферментов АЛТ и АСТ. Умеренное повышение АЛТ наблюдается у 0,5-2,0 % пациентов, получающих лечение статинами. Активный патологический процесс в печени, а также стойкое повышение активности трансаминаз является противопоказанием для назначения статинов. Перед началом и во время лечения необходим контроль функции печени. К серьёзным, но редким побочным эффектам статинов относят статин-индуцированную некротизирующую аутоиммунную миопатию (СИНАМ), она встречается с частотой 1 случай на 100000 человек.

Существует значительная вариабельность с точки зрения эффективности и побочных эффектов терапии статинами, которая определяется полиморфизмами генов. Статины метаболизируются в печени ферментами-цитохромами (Р450/CYP). Изофермент CYP3A4 метаболизирует ловостатин, симвастатин и аторвастатин; CYP2C9 ответственен за метаболизм флувастатина, питавастатина и розувастатина. Правастатин – единственный статин, который не метаболизируется системой цитохромов.

В плане эффективности терапии был описан ряд фенотипов ответной реакции на прием статинов – «респондеры» (отвечают на терапию), «нонреспондеры» (не отвечают на терапию), а также лица с эффектом «ускользания» (первоначальный ответ уменьшается с течением времени).

СYP2С9 обладает множественными вариантами генетического полиморфизма. Двумя наиболее изученными вариантами являются CYP2C9*2 (p.R144C; rs1799853) и CYP2C9*3 (p.I359L; rs1057910), снижающие функцию CYP2C9 на ~ 30–40% и 80%, соответственно. В наибольшей степени эти полиморфизмы отражаются на метаболизме флувастатина. Было показано, что плазменная экспозиция флувастатина (AUC) возрастает в присутствии носителей медленного аллеля CYP2C9*3: в 1,5 раза для генотипа CYP2C9*1/*3 и более чем в 3 раза для генотипа *3/*3.

Семейство транспортеров ABC обеспечивает выведение лекарств из клеток и организма, их также называют efflux-транспортерами; ABCG2 оказывает влияние на фармакокинетику и фармакодинамику статинов. ABCG2 является транспортером, обеспечивающим выведение метаболитов в желчь. Полиморфизм в позиции с.421 С>A с присутствием аллелей А (СА и АА-генотипы) существенно снижает функциональную активность транспортера ABCG2, оказывает значимое влияние на фармакокинетику статинов, являющихся субстратами (аторвастатина, розувастатина, питавастатина, флувастатина, симвастатина). Наиболее значимые изменения фармакокинетики отмечены для розувастатина: показатель AUC в 2,5 раза выше при наличии вариантного А-аллеля, для метаболита симвастатина – в 2 раза, для аторвастатина и флувастатина – в 1,7 раза. Полиморфный локус rs2231142 С/А (c.421C>A) приводит к снижению активности ABCG2 и является фактором нежелательных лекарственных реакций. Аллель А ассоциирован с более высокой концентрацией розувастатина и аторвастатина и не влияет на концентрацию правастатина. Вариант А встречается в европейской популяции – 7,4-11,1%, в азиатской – 26,6-35,0%, что коррелирует с достоверно более частым развитием нежелательных лекарственных реакций на фоне приема статинов у выходцев из Азии. Эти различия учтены в рекомендации FDA к розувастатину.

Ген SLCO1B1 кодирует полипептид ОАТР1В1 — мембранный белок, отвечающий за транспорт органических анионов, принимающий участие в выделении статинов в желчь. У пациентов носителей аллельных вариантов SLCO1B1 отмечается высокий риск развития нежелательных лекарственных реакций вплоть до рабдомиолиза и СИНАМ. Развитие миопатий регистрируется у 60% носителей аллельного варианта SLCO1B1*5 (c.521 T>С) при применении высоких доз статинов. Частота носительства варианта гена SLCO1B1*5 (Низкий уровень активности переносчика SLCO1B1) в европейской популяции по разным данным варьирует и может составлять от 15% до 21.6%. Как указано выше, носительство аллельных вариантов SLCO1B1, ассоциированных с низким уровнем активности переносчика SLCO1B1 может существенно увеличивать концентрацию статинов в плазме крови, что является фактором риска развития статин-индуцированной миопатии. Существует специально разработанная шкала выбора максимально безопасной дозы статинов в зависимости от носительства различных генотипов по SLCO1B1*5. Экспертами Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики (CPIC) и Голландской рабочей группы по фармакогенетике (DPWG) рекомендовано выполнение исследования генотипов по аллельному варианту SLCO1B1 для всех пациентов, которым планируется назначение препаратов группы статинов.

CPIC разработал клинические рекомендации по индивидуальному подбору терапии статинами на основании генотипирования SLCO1B1, ABCG2 и CYP2C9 с целью минимизации побочных эффектов. Рекомендации включают выбор препарата и снижение дозировки статинов в зависимости от степени снижения активности SLCO1B1, снижение дозировки розувастатина в зависимости от фенотипов SLCO1B1 и ABCG2 и снижение дозировки флувастатина в зависимости от фенотипов SLCO1B1 и CYP2C [1].

DPWG рекомендует в обязательном порядке генотипировать только SLCO1B1. Для симвастатина рекомендовано выбирать альтернативу у гомозигот по аллельному варианту гена SLCO1B1 c.521 T>C и предпочтительно выбирать альтернативу у гетерозигот. Для аторвастатина рекомендовано предпочтительно выбирать альтернативу у носителей этого варианта гена, имеющих дополнительные факторы риска миопатии. Для розувастатина рекомендовано поддерживать максимально низкую дозу у носителей этого варианта гена с дополнительными факторами риска. Коррекция терапии флувастатином и правастатином у носителей данного аллельного варианта не требуется [2].

Пройти обследование можно в нашей лаборатории:

Молекулярно-генетическое исследование при подборе терапии статинами (гены SLCO1B1, ABCG2, CYP2C9)

Фармакогенетика клопидогрела (гены CYP2С19)

Клопидогрел - один из наиболее широко применяемых в настоящее время в мире антиагрегантов, он необратимо ингибирует рецептор аденозиндифосфата (ADP, кодируемый геном P2RY12) на тромбоцитах, что в свою очередь ингибирует фибриногеновый рецептор (GP IIb/IIIa, кодируемый геном ITGB3). Таким образом, ингибируется агрегация тромбоцитов на протяжении всей их жизни (~10 дней). Клопидогрел является одним из компонентов двойной антитромбоцитарной терапии, которая обязательна у больных, перенесших все виды острого коронарного синдрома (ОКС), вне зависимости от тактики ведения, а также у пациентов, которым выполнялось плановое чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Несмотря на доступность новых и более сильных препаратов (например, прасугрела и тикагрелора), клопидогрел остается наиболее часто назначаемым антиагрегантным препаратом в США при ОКС и ЧКВ.

Клопидогрел является пролекарством, которому требуется печеночная биотрансформация для образования активного метаболита. Превращение клопидогрела в его активный метаболит требует двух последовательных окислительных реакций с участием нескольких ферментов CYP450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5). Однако на обеих стадиях наибольший вклад среди всех этих ферментов вносит CYP2C19.

К ведущим генетическим факторам, влияющим на антиагрегантный эффект клопидогрела, относят однонуклеотидные полиморфизмы в гене CYP2С19. Носителей аллельных вариантов CYP2С19*2 и CYP2С19*3 относят к категории «Сниженный уровень активности фермента CYP2C19», клинически это сопряжено с высокими рисками тромбозов при лечении пациентов с ОКС и назначении двойной антиагрегантной терапии при выполнении ЧКВ. На фоне низкой эффективности терапии суточная доза клопидогрела может быть увеличена либо (если отсутствуют специфические противопоказания) предпочтительным будет использование иных антагонистов рецепторов P2Y12. Частота носительства вышеперечисленных аллелей со сниженной функциональной активностью в гене CYP2С19 в популяции РФ составляет около 20%, среди которых гомозиготы составляют около 2%.

В соответствии с рекомендациями CPIC [3] показано использование альтернативной терапии (прасугрел, тикагрелор) у пациентов из групп «Cниженный уровень активности фермента CYP2C19», «Низкий уровень активности фермента CYP2C19» (рекомендации касаются пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями). Также имеются рекомендации по использованию клопидогрела у пациентов с ишемическим инсультом головного мозга и транзиторными ишемическими атаками [3].

Другие статьи по фармакогенетике

Фармакогенетика, основные положения

Фармакогенетика в психиатрии и неврологии

Фармакогенетика в онкологии

Фармакогенетика антиретровирусной терапии (терапия ВИЧ/СПИД)

Фармакогенетика в общеклинической практике