Цена анализа
4 750 ₽
Срок выполнения:
до 5 рабочих дней
Код ПМУ:
01.02.05.700
Добавить анализ

Исследование фармакогенетики статинов c развернутым заключением (гены SLCO1B1, ABCG2, CYP2C9)

Цена анализа
4 750 ₽
Срок выполнения теста:
до 5 рабочих дней
Код ПМУ:
01.02.05.700
Добавить анализ
Показания:
Прием / назначение статинов
Биоматериал:
Венозная кровь в вакуумной пробирке с ЭДТА, фиолетовая крышка
Подготовка к исследованию:
Специальной подготовки не требуется
Исследуемые показатели:
Полиморфизмы генов SLCO1B1, CYP2C9, ABCG2
Метод измерения:
ПЦР
Единицы измерения:
Качественное исследование

Описание:

Статины представляют собой фармакологический класс лекарственных препаратов, которые блокируют синтез холестерина путем ингибирования фермента редуктазы 3-гидрокси3-метилглутарил-кофермента A. Статины являются препаратами первой линии для снижения уровня ЛПНП и общего холестерина. Прием статинов при отсутствии противопоказаний рекомендован всем пациентам, перенесшим острый коронарный синдром c подъемом / без подъема ST, независимо от исходного уровня ЛПНП. По рекомендациям Европейского обществом кардиологов, статины должны назначаться всем больным ишемической болезнью сердца, независимо от уровня холестерина и ЛПНП (уровень доказательности А). Результаты мета-анализа, проведенного Brugts и соавторами, включавшего данные 10 исследований (70388 человек) показали, что применение статинов существенно снижает риск смерти от коронарных и цереброваскулярных событий. Эффект статинов в плане снижения уровня общего холестерина, ЛПНП и, следовательно, и снижении риска осложнений сердечно-сосудистых заболеваний сохраняется только при длительном (многолетнем) постоянном приеме.

По данным различных исследований до 37% пациентов не достигают снижения значений ЛПНП и общего холестерина до целевых, таким образом терапия статинами у данной группы пациентов оказывается неэффективной. Основными проблемами, приводящими к неэффективности терапии статинами являются: несоблюдение пациентами рекомендуемой гиполипидемической диеты, нерегулярный прием статинов, опасения врачей по поводу возможного развития нежелательных явлений на фоне проводимой терапии и как следствие назначение низких, неэффективных доз статинов, самостоятельное прекращение приема препаратов пациентами, а также возникновение нежелательных явлений (в том числе «мышечных» симптомов).

Существует значительная вариабельность с точки зрения эффективности и побочных эффектов терапии статинами.

В плане эффективности терапии был описан ряд фенотипов ответной реакции на прием статинов – «респондеры» (отвечают на терапию), «нонреспондеры» (не отвечают на терапию), а также лица с эффектом «ускользания» (первоначальный ответ уменьшается с течением времени).

Статины обладают благоприятным профилем безопасности и хорошо переносятся пациентами, но, как и у любых лекарств, у них есть ряд побочных эффектов. К распространённым относят следующие нежелательные явления: головная боль, головокружение, слабость, проблемы с пищеварительной системой (запор, диарея, расстройство желудка, метеоризм), боль в мышцах, проблемы со сном.

К серьёзным, но редким побочным эффектам статинов относят нарушение функции печени, развитие миопатии, индуцированной статинами (МИС), повышение риска развития сахарного диабета 2-го типа. В целом, Американская Ассоциация Сердца (АНА) в публикации 2019 г. оценивает риски от терапии статинами как низкие, несопоставимые с пользой от терапии. Так, риск серьезного мышечного повреждения, вызванного статинами, включая рабдомиолиз, составляет <0,1%, риск серьезной гепатотоксичности ≈0,001%, риск возникновения статин-индуцированного впервые выявленного сахарного диабета ≈0,2% за год лечения. Тем не менее, оценка, предотвращение и минимизация этих рисков является одним из приоритетных направлений при назначении статинов.

Влияние статинов на печень отслеживается по уровню ферментов АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ. Умеренное повышение АЛТ наблюдается у 0,5-2,0 % пациентов, получающих лечение статинами. Прогрессирование подобных патологических состояний до печеночной недостаточности у людей без исходной патологии печени особых заболеваний — чрезвычайно редкое явление. Активный патологический процесс в печени, а также стойкое повышение активности трансаминаз является противопоказанием для назначения статинов. Перед началом и во время лечения необходим контроль функции печени.

Статины метаболизируются в печени ферментами-цитохромами (Р450/CYP). Изофермент CYP3A4 метаболизирует ловостатин, симвастатин и аторвастатин; CYP2C9 ответственен за метаболизм флувастатина, питавастатина и розувастатина. Правастатин – единственный статин, который не метаболизируется системой цитохромов.

Гены изоферментов цитохрома Р450, принимающих участие в биотрансформации статинов, полиморфны. У носителей «медленных» аллельных вариантов этих генов наблюдается снижение активности соответствующих ферментов, а, следовательно, следует ожидать повышение концентрации статинов в гепатоцитах, и в конечном итоге в плазме крови, и более выраженного гиполипидемического действия и/или побочных эффектов.

Основной причины вариабельной экспрессии CYP3A5 в гепатоцитах человека считают аллель CYP3A5*3. У носителей этого аллеля имеется мутация в 3-м интроне, которая ведет к преждевременному стоп-кодону, что сопровождается почти нулевой экспрессией белка CYP3A5.

СYP2С9 также обладает множественными вариантами генетического полиморфизма. Двумя наиболее изученными вариантами являются CYP2C9*2 (p.R144C; rs1799853) и CYP2C9*3 (p.I359L; rs1057910), снижающие функцию CYP2C9 на ~ 30–40% и 80%, соответственно. В наибольшей степени эти полиморфизмы отражаются на метаболизме флувастатина. Было показано, что плазменная экспозиция флувастатина (AUC) возрастает в присутствии носителей медленного аллеля CYP2C9*3: в 1,5 раза для генотипа CYP2C9*1/*3 и более чем в 3 раза для генотипа *3/*3.

Семейство транспортеров ABC обеспечивает выведение лекарств из клеток и организма, их также называют efflux-транспортерами; два из них, ABCB1 и ABCG2, оказывают влияние на фармакокинетику и фармакодинамику статинов. ABCG2 (BCRP) является транспортером, обеспечивающим выведение метаболитов в желчь. Полиморфизм с присутствием вариантных аллелей С (СА и СС-генотипы) существенно снижает функциональную активность транспортера ABCG2, оказывает значимое влияние на фармакокинетику статинов, являющихся субстратами (аторвастатина, розувастатина, питавастатина, флувастатина, симвастатина). Наиболее значимые изменения фармакокинетики отмечены для розувастатина: показатель AUC в 2,5 раза выше при наличии вариантного С-аллеля, для метаболита симвастатина – в 2 раза, для аторвастатина и флувастатина – в 1,7 раза.

Полиморфный локус rs2231142 С/А (c.421C>A) приводит к снижению активности ABCG2 и является фактором нежелательных лекарственных реакций. Аллель 421А ассоциирован с более высокой концентрацией розувастатина и аторвастатина и не влияет на концентрацию правастатина. Вариант А встречается в европейской популяции – 7,4-11,1%, в азиатской – 26,6-35,0%, что коррелирует с достоверно более частым развитием нежелательных лекарственных реакций на фоне приема статинов у азиатов. Эти различия учтены в рекомендации FDA к розувастатину.

Боль в мышцах является широко распространённым побочным эффектом статинов (7-29 % пациентов). Статин-индуцированная «самолимитирующая» миопатия, которая исчезает на фоне прекращения приема статинов, является наиболее частым побочным эффектом препаратов данной группы и встречается с частотой до 10%. Степень выраженности мышечных симптомов может варьировать от миалгии, средней степени выраженности до явного рабдомиолиза, который разрешается спустя недели или месяцы после прекращения приема статинов.

Критерии диагностики статин-индуцированной миопатии включают:

  • бессимптомное повышение КФК: стойкое повышение КФК без симптомов мышечной слабости и других мышечных симптомов;

  • миалгия без повышения КФК;

  • миопатия/миозит без подъёма КФК;

  • статин-индуцированный рабдомиолиз: повышение КФК более чем в 10 раз от максимальных значений, повышение креатинина и эпизодическая миоглобинурия (появление мочи коричневого цвета);

  • статин-индуцированная некротизирующая аутоиммунная миопатия: редкая прогрессирующая миопатия без признаков значительного мышечного воспаления.

Статин-индуцированная некротизирующая аутоиммунная миопатия (СИНАМ) встречается с частотой 1 случай на 100,000 человек, чаще у женщин.

Пациентам до начала терапии статинами следует выполнять исследование исходного уровня КФК, особенно у пациентов с повышенным риском развития побочных эффектов, с личным или семейным анамнезом непереносимости статинов, другими заболеваниями мышечной ткани в анамнезе.

Экспертами Европейского научного фонда рекомендовано выполнение исследования генотипов по аллельному варианту SLCO1B1 для всех пациентов, которым планируется назначение препаратов группы статинов. Ген SLCO1B1 кодирует полипептид ОАТР1В1 — мембранный белок, отвечающий за транспорт органических анионов, принимающий участие в выделении статинов в желчь. У пациентов — носителей аллельных вариантов SLCO1B1 отмечается высокий риск развития нежелательных лекарственных реакций вплоть до рабдомиолиза и СИНАМ. Развитие миопатий регистрируется у 60% носителей аллельного варианта SLCO1B1*5 при применении высоких доз статинов.

Известно, что носительство хотя бы одной аллели С по аллельному варианту SLCO1B1*5 (Т521С) повышает риск развития миопатий на фоне применения статинов в несколько раз. В исследовании SEARCH Collaborative Group было показано, что отношение шансов развития миопатии составил 4,5 (95% доверительный интервал [ДИ], от 2,6 до 7,7) для носителей аллеля C и 16,9 (95% ДИ 4,7 до 61,1) для носителей CC аллея по сравнению с TT гомозиготами. Более 60% случаев миопатий на фоне приема симвастатина развивались у носителей аллельного варианта CС.

Частота носительства медленного аллельного варианта гена SLCO1B1*5 в европейской популяции по разным данным варьирует и может составлять от 15% до 21.6%. Как указано выше, носительство медленных аллельных вариантов SLCO1B1 может существенно увеличивать концентрацию статинов в плазме крови, что является фактором риска развития статин-индуцированной миопатии. Существует специально разработанная шкала выбора максимально безопасной дозы статинов в зависимости от носительства различных генотипов по SLCO1B1*5.

Таким образом, генотипирование SLCO1B1 обеспечивает возможность оценить риск побочных эффектов, связанных с терапией статинами. Пациенты, попадающие в группу высокого риска, должны быть предупреждены о возможном риске развития МИС. Альтернативным вариантом ведения пациентов группы риска является применение более низких доз статинов или других холестеринснижающих препаратов.

В настоящее время разработаны международные клинические рекомендации по индивидуальному подбору терапии статинами на основании генотипирования SLCO1B1, ABCG2 и CYP2C9 [7] с целью минимизации побочных эффектов.

Теги:
предсказание токсичности терапии статинами , прогнозирование токсичности терапии статинами , токсичность статинов,
Цена анализа
4 750 ₽
Использованная литература:

1) Леонова М.В., Гайсенок О.В., Леонов А.С. Фармакогенетика статинов: роль полиморфизмов метаболизирующих ферментов и транспортеров. Consilium Medicum. 2018; 20 (10): 20–28. DOI: 10.26442/2075-1753_2018.10.20-28

2) Румянцев Н.А., Кукес В.Г., Казаков Р.Е., Румянцев А.А., Сычев Д.А. Использование фармакогенетического тестирования для предотвращения нежелательных лекарственных реакций при терапии статинами. Терапевтический архив. 2017;89(1):82‑87. https://doi.org/10.17116/terarkh201789182-87

3) Румянцев Н.А. Анализ применения фармакогенетического тестирования для индивидуализации применения пероральных антикоагулянтов и статинов у пациентов терапевтического профиля в условиях функционирования центра персонализированной медицины. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва. 2017 г. https://www.sechenov.ru/upload/medialibrary/893/dissertatsiya-rumyantseva-n.a..pdf

4) Vinci P, Panizon E, Tosoni LM, Cerrato C, Pellicori F, Mearelli F, Biasinutto C, Fiotti N, Di Girolamo FG, Biolo G. Statin-Associated Myopathy: Emphasis on Mechanisms and Targeted Therapy. Int J Mol Sci. 2021 Oct 28;22(21):11687. doi: 10.3390/ijms222111687.

5) Turner RM, Pirmohamed M. Statin-Related Myotoxicity: A Comprehensive Review of Pharmacokinetic, Pharmacogenomic and Muscle Components. J Clin Med. 2019 Dec 20;9(1):22. doi: 10.3390/jcm9010022.

6) Newman CB, Preiss D, Tobert JA et al. Statin Safety and Associated Adverse Events: A Scientific Statement From the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019 Feb;39(2):e38-e81. doi: 10.1161/ATV.0000000000000073.

7) Cooper-DeHoff RM, Niemi M, Ramsey LB et al. The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for SLCO1B1, ABCG2, and CYP2C9 genotypes and Statin-Associated Musculoskeletal Symptoms. Clin Pharmacol Ther. 2022 May;111(5):1007-1021. doi: 10.1002/cpt.2557.

Похожие материалы

Электрофорез основных липопротеинов с расчетом содержания холестерина
Код ПМУ:
01.02.15.1160
Ср. срок выполнения теста:
5 рабочих дней
Исследование уровня аполипопротеина (апо-А1)
Код ПМУ:
01.02.15.1675
Ср. срок выполнения теста:
6 рабочих дней
Индекс дислипидемии AпoВ/AпoА1
Код ПМУ:
01.02.15.1690
Ср. срок выполнения теста:
6 рабочих дней
Исследование уровня аполипопротеина В100 (апо-В)
Код ПМУ:
01.02.15.1680
Ср. срок выполнения теста:
6 рабочих дней
Меню