Цена анализа
6 000 ₽
Срок выполнения:
6 рабочих дней
Код ПМУ:
01.02.15.1230
Добавить анализ

Комплексное молекулярно-генетическое исследование при колоректальном раке (микросателлитная нестабильность, гены BRAF, KRAS, NRAS)

Цена анализа
6 000 ₽
Срок выполнения теста:
6 рабочих дней
Код ПМУ:
01.02.15.1230
Добавить анализ
Показания:
Биоматериал:
Фиксированные формалином и залитые парафином блоки тканей (ПРИЕМ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ ТОЛЬКО СО СТЕКЛАМИ, СООТВЕТСТВУЮЩИМИ АНАЛИЗИРУЕМЫМ БЛОКАМ)
Подготовка к исследованию:
Специальной подготовки не требуется.
Исследуемые показатели:
Патогенные аберрации в кодонах 12, 13 (экзон 2), 61 (экзон 3), 59 (экзон 3), 117 и 146 (экзон 4) в гене KRAS, Патогенные аберрации в кодонах 12, 13, 61, 117 в гене NRAS, Патогенная мутация V600E в гене BRAF, Изменение длины 5 мононуклеотидных маркеров: BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24, NR-26,
Метод измерения:
ПЦР и фрагментный анализ
Единицы измерения:
Качественное исследование

Алгоритм принятия решения в лечении пациентов с локализованным и распространенным колоректальным раком (КРР) за последние годы сильно изменился, и теперь учитываются не только клинические и морфологические, но и молекулярные особенности опухоли. Выявление молекулярно-генетических маркеров позволяет не только прогнозировать течение заболевания, но и определять терапевтическую тактику. На сегодняшний день такими маркерами для пациентов с метастатическим КРР являются микросателлитная нестабильность (МСН, MSI), мутации в генах семейства RAS, (KRAS и NRAS), BRAF, амплификация гена HER2 и транслокации генов NTRK1–3.

Появление МСН обусловлено мутациями в генах системы исправления ошибок репликации ДНК, что приводит к накоплению мутаций в повторяющихся последовательностях-микросателлитах. КРР с МСН характеризуются высокой мутационной нагрузкой с образованием в результате мутаций сдвига рамки считывания высокоиммуногенных неоантигенов, которые вызывают активную инфильтрацию цитотоксическими CD8+ T-лимфоцитами.

Наиболее часто встречающейся наследственной формой КРР является синдром Линча (наследственный неполипозный рак толстой кишки). Он обусловливает примерно 3% всех случаев КРР и вызван наследственной мутацией в одном из генов системы MRR: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2. Основная молекулярно-генетическая характеристика опухолей при синдроме Линча — наличие MSI (обнаруживается в более чем в 90% случаев). Также микросателлитная нестабильность обнаруживается в 10-15% спорадических случаев КРР.

Статус MSI играет важную роль в определении терапии КРР. В рекомендациях NCCN еще с 2011 г. перед использованием 5-фторурацила (5-ФУ) в качестве адъювантной терапии у пациентов с колоректальным раком (КРР) рекомендуется определение MSI. Наличие MSI является показанием для назначения иммунотерапии у пациентов с метастатическим КРР. MSI является основным прогностическим маркером эффективности ингибиторов контрольных точек иммунитета (ИКТ). В то время как MSI-отрицательный КРР в основном устойчив к ИКТ, опухоли с MSI обладают высокой чувствительностью к анти-PD-1 антителам в виде монотерапии либо в комбинации с анти- CTLA-4 антителами.

RAS и BRAF – белки которые являются центральными участниками внутриклеточного сигнального пути от факторов роста (в т.ч от EGFR) к транскрипционным факторам.

V600E - наиболее частая мутация BRAF, она представляет собой замену валина на глутаминовую кислоту в позиции 600 в киназном домене. Эта замена имитирует фосфорилирование, тем самым индуцируя конститутивную активность протеинкиназы BRAF. У 8-12% пациентов с метастатическим КРР выявляется мутация BRAF V600E, она ассоциирована с плохим ответом на стандартную химиотерапию и низкой общей выживаемостью. Примерно у 30% пациентов с мутацией BRAF V600E также выявляется микросателлитная нестабильность (MSI). Идентификация мутации V600E в гене BRAF служит показанием к назначению конкурентных ингибиторов BRAF в виде монотерапии либо в комбинации с ингибиторами MEK.

Частота выявления мутации KRAS при метастатическом КРР составляет 30-50%. Наиболее часто встречаются мутации G12D и G12V. В некоторых исследованиях было показано, что мутации G12V и G12C ассоциированы с низкой общей выживаемостью. Было показано, что у пациентов с мутациями в кодонах 12,13 (экзон 2), 59, 61 (экзон 3), 117, 146 (экзон 4) гена KRAS терапия ингибиторами EGFR неэффективна, поскольку происходит паталогическая активация сигнальных путей ниже уровня рецептора к EGFR.

Мутации в гене NRAS наблюдаются в 4-9% случаев КРР. В соответствии с рекомендациями RUSSCO всем пациентам с IV стадией заболевания рекомендовано определение мутаций в гене NRAS для определения дальнейшей тактики ведения пациента. Наличие мутации в гене NRAS ассоциировано с резистентностью к терапии анти-EGFR антителами у пациентов с метастатическим КРР. 

При проведении анти-EGFR терапии у пациентов с распространенным КРР мутации в генах семейства RAS, а также мутация V600E в гене BRAF обуславливают конститутивную активацию нижележащих компонентов сигнального каскада EGFR и, как следствие, появление обходных путей при блокаде передачи сигналов от EGFR. Таким образом, для пациентов с наличием аберраций в генах RAS и BRAF таргетная анти-EGFR терапия оказывается неэффективна.

Теги:
colorectal cancer, колоректальный рак, мутация KRAS, мутация NRAS, мутация BRAF, микросателлитная нестабильность,
Цена анализа
6 000 ₽
Использованная литература:

1) Федянин М.Ю., Гладков О.А., Гордеев С.С. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака ободочной кишки и ректосигмоидного соединения. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2019 (том 9). С. 324–364. 

2) Martianov AS, Mitiushkina NV, Ershova AN et al. KRAS, NRAS, BRAF, HER2 and MSI Status in a Large Consecutive Series of Colorectal Carcinomas. Int J Mol Sci. 2023 Mar 2;24(5):4868. doi: 10.3390/ijms24054868

3) Paula Simedan Vila A, Helena Rodrigues G, Leite Marzochi L et al. Epidemiological and molecular evaluation of BRAF, KRAS, NRAS genes and MSI in the development of colorectal cancer. Gene. 2023 Jun 20;870:147395. doi: 10.1016/j.gene.2023.147395

4) Zaman, Aubhishek et al. Targeting Oncogenic BRAF: Past, Present, and Future. Cancers vol. 11,8 1197. 16 Aug. 2019, doi: 10.3390/cancers11081197

5) Modest DP, Ricard I, Heinemann V et al. Outcome according to KRAS-, NRAS- and BRAF-mutation as well as KRAS mutation variants: pooled analysis of five randomized trials in metastatic colorectal cancer by the AIO colorectal cancer study group. Ann Oncol. 2016 Sep;27(9):1746-53. doi: 10.1093/annonc/mdw261

6) Zhu G, Pei L, Xia H, Tang Q, Bi F. Role of oncogenic KRAS in the prognosis, diagnosis and treatment of colorectal cancer. Mol Cancer. 2021 Nov 6;20(1):143. doi: 10.1186/s12943-021-01441-4

7) Uprety D, Adjei AA. KRAS: From undruggable to a druggable Cancer Target. Cancer Treat Rev. 2020 Sep;89:102070. doi: 10.1016/j.ctrv.2020.102070

8) Оганян К.А., Мусаелян А.А., Котикова М.А., Лапин С.В., Назаров В.Д., Беляев М.А., Захаренко А.А., Орлов С.В. Молекулярно-генетическая характеристика колоректального рака в зависимости от статуса микросателлитной нестабильности. Медицинский Совет. 2022;(9):139-146.

9) Новикова А.Д., Мусаелян А.А., Назаров В.Д., Лапин С.В., Тен О.А., Беляев М.А., Захаренко А.А. Исследование молекулярно-генетического профиля опухолей у пациентов с колоректальным раком. В книге: Белые ночи 2020. тезисы VI Петербургского международного онкологического форума. 2020. С. 105.

10) Мусаелян А.А., Назаров В.Д., Лапин С.В., Новикова А.Д., Тен О.А., Беляев М.А., Захаренко А.А. Опыт применения молекулярно-генетического тестирования у пациентов с колоректальным раком. Злокачественные опухоли. 2020. Т. 10. № 3S1. С. 79-80.

Похожие материалы

Меню