Комплексное молекулярно-генетическое исследование при наследственных заболеваниях печени (наследственный гемохроматоз, болезнь Вильсона-Коновалова, дефицит альфа-1-антитрипсина, неалкогольная жировая болезнь печени) – гены HFE, ATP7B, SERPINA1, PNPLA3

Наследственные (генетические) заболевания печени представляют собой группу заболеваний, приводящих к ранней хронической печеночной недостаточности. Большинство из них представляют собой дефект фермента/транспортного белка, который изменяет метаболический путь и играет решающую роль в патологическом процессе в печени. Распространенность таких заболеваний варьирует, но большинство из них являются редкими патологиями. Благодаря недавним достижениям в области генетики, молекулярная диагностика позволяет проводить раннюю и высокоспецифичную диагностику большинства этих заболеваний и помогает уменьшить количество инвазивных вмешательств на печени. К наиболее распространённым генетическим причинам          патологии печени относят классический гемохроматоз, болезнь Вильсона-Коновалова, дефицит альфа-1-антитрипсина, полиморфизм I148M в гене PNPLA3 при различных диффузных заболеваниях печени.

Наследственный гемохроматоз является основной причиной перегрузки организма железом. Патология развивается вследствие аберраций в гене HFE, участвующем в регуляции секреции гепсидина – белка, отвечающего за ограничение всасывания железа. При избыточном поступлении металла из пищи его излишек накапливается в различных органах и системах, обуславливая их повреждение. Наиболее сильно страдает печень – гепатоциты под действием окислительного стресса несвязанных радикалов железа подвергаются апоптозу с последующим формированием фиброза органа. Исследование включает обнаружение 3 наиболее распространённых аберраций в гене HFE - C282Y, H63D и S65C.

Болезнь Вильсона-Коновалова связана с повреждением печени избытком другого металла – меди. В норме её излишек должен секретироваться в желчь путем включения ее в белок-транспортер церуллоплазмин. Заболевание развивается вследствие аберраций в гене ATP7B, ответственном за этот процесс. Причиной патологии могут быть как различные небольшие делеции и инсерции в гене, так и нуклеотидны замены. Наиболее распространенной в российской популяции аберрацией является H1069Q.

Дефицит альфа-1-антитрипсина наиболее известен своими легочными проявлениями (эмфизема, ХОБЛ), однако Z-фенотип заболевания способен обуславливать патологию печени. Аберрации в гене SERPINA1 приводят к синтезу аберрантного белка, которой склонен образовывать конгломераты в эндоплазматической сети гепатоцитов с их последующей гибелью через апоптоз. Двумя наиболее распространёнными аберрациями в задействованном гене являются G264V и G342L.

Наиболее распространенным диффузным заболеванием печени является неалкогольная жировая болезнь печени. Это доброкачественное заболевание, способное в ряде случаев стремительно прогрессировать с формированием фиброза и цирроза. Генетически риск этого озлокачествления обусловлен полиморфизмом I148M в гене PNPLA3. Он способствует накоплению жирового компонента печени, а также провоцирует перерождение звездчатых клеток в секретирующие коллаген. Отмечено, что наличие данной аминокислотной замены связано с более быстрым прогрессированием других диффузных заболеваний печени, таких как алкогольная болезнь печени, хронические вирусные гепатита B и C, лекарственное поражение печени, а также криптогенные фиброзы и циррозы.

          Интерпретация

• Наличие гомозиготной аберрации C282Y в гене HFE или компаунд-гетерозиготность C282Y и другой аберрации подтверждает диагноз наследственного гемохроматоза. Носительство единичной гетерозиготной аберрации при наличии характерной клинической картины заболевания увеличивает вероятность избыточного накопления железа в организме. Отсутствие распространенных патогенных вариантов в гене HFE значительно снижает вероятность наличия наследственного классического гемохроматоза, однако не исключает его.
• Наличие гомозиготной аберрации в гене ATP7B или компаунд-гетерозиготность подтверждает диагноз болезнь Вильсона-Коновалова. Носительство единичной гетерозиготной аберрации при наличие характерной клинической картины заболевания значительно увеличивает вероятность диагноза болезнь Вильсона-Коновалова. Отсутствие распространенных патогенных вариантов в гене ATP7B значительно снижает вероятность диагноза болезнь Вильсона-Коновалова, однако не исключает его.
• Наличие гомозиготной аберрации в гене SERPINA1 или компаунд-гетерозиготность подтверждает диагноз дефицит альфа-1-антитрипсина. Носительство одной гетерозиготной аберрации ведет к снижению продукции фермента, обуславливая предрасположенность к заболеваниям легких и печени. Отсутствие распространённых патогенных вариантов в гене SERPINA1 практически исключает диагноз наследственный дефицит альфа-1-антитрипсина.
• Отсутствие полиморфизма I148M снижает вероятность злокачественного течения неалкогольной жировой болезни печени. Носительство полиморфизма I148M, особенно его гомозиготной формы, значительно увеличивает риски перехода простого неалкогольного стеатоза в стеатогепатит.