Комплексное обследование на генетические причины поражения печени (A1AT, гемохроматоз, болезнь Вильсона-Коновалова, PNPLA3)

Наследственные (генетические) заболевания печени представляют собой группу заболеваний, приводящих к ранней хронической печеночной недостаточности. Большинство из них представляют собой дефект фермента/транспортного белка, который изменяет метаболический путь и играет решающую роль в патологическом процессе в печени. Распространенность таких заболеваний варьирует, но большинство из них являются редкими патологиями. Благодаря недавним достижениям в области генетики, молекулярная диагностика позволяет проводить раннюю и высокоспецифичную диагностику большинства этих заболеваний и помогает уменьшить количество инвазивных вмешательств на печени. К наиболее распространённым генетическим причинам          патологии печени относят классический гемохроматоз, болезнь Вильсона-Коновалова, дефицит альфа-1-антитрипсина, полиморфизм I148M в гене PNPLA3 при различных диффузных заболеваниях печени.

Наследственный гемохроматоз является основной причиной перегрузки организма железом. Патология развивается вследствие мутаций в гене HFE, участвующем в регуляции секреции гепсидина – белка, отвечающего за ограничение всасывания железа. При избыточном поступлении металла из пищи его излишек накапливается в различных органах и системах, обуславливая их повреждение. Наиболее сильно страдает печень – гепатоциты под действием окислительного стресса несвязанных радикалов железа подвергаются апоптозу с последующим формированием фиброза органа. Исследование включает обнаружение 3 наиболее распространённых аберраций в гене HFE - C282Y, H63D и S65C.

Болезнь Вильсона-Коновалова связана с повреждением печени избытком другого металла – меди. В норме её излишек должен секретироваться в желчь путем включения ее в белок-транспортер церуллоплазмин. Заболевание развивается вследствие мутаций в гене ATP7B, ответственном за этот процесс. Причиной патологии могут быть как различные небольшие делеции и инсерции в гене, так и нуклеотидны замены. Наиболее распространенной в российской популяции мутацией является H1069Q.

Дефицит альфа-1-антитрипсина наиболее известен своими легочными проявлениями (эмфизема, ХОБЛ), однако Z-фенотип заболевания способен обуславливать патологию печени. Мутации в гене SERPINA1 приводят к синтезу аберрантного белка, которой склонен образовывать конгломераты в эндоплазматической сети гепатоцитов с их последующей гибелью через апоптоз. Двумя наиболее распространёнными мутациями в задействованном гене являются G264V и G342L.

Наиболее распространенным диффузным заболеванием печени является неалкогольная жировая болезнь печени. Это доброкачественное заболевание, способное в ряде случаев стремительно прогрессировать с формированием фиброза и цирроза. Генетически риск этого озлокачествления обусловлен полиморфизмом I148M в гене PNPLA3. Он способствует накоплению жирового компонента печени, а также провоцирует перерождение звездчатых клеток в секретирующие коллаген. Отмечено, что наличие данной аминокислотной замены связано с более быстрым прогрессированием других диффузных заболеваний печени, таких как алкогольная болезнь печени, хронические вирусные гепатита B и C, лекарственное поражение печени, а также криптогенные фиброзы и циррозы.

          Интерпретация

• Наличие гомозиготной мутации C282Y в гене HFE или компаунд-гетерозиготность C282Y и другой аберрации подтверждает диагноз наследственного гемохроматоза. Носительство единичной гетерозиготной аберрации при наличии характерной клинической картины заболевания увеличивает вероятность избыточного накопления железа в организме. Отсутствие распространенных мутаций в гене HFE значительно снижает вероятность наличия наследственного классического гемохроматоза, однако не исключает его.
• Наличие гомозиготной мутации в гене ATP7B или компаунд-гетерозиготность подтверждает диагноз болезнь Вильсона-Коновалова. Носительство единичной гетерозиготной аберрации при наличие характерной клинической картины заболевания значительно увеличивает вероятность диагноза болезнь Вильсона-Коновалова. Отсутствие распространенных мутаций в гене ATP7B значительно снижает вероятность диагноза болезнь Вильсона-Коновалова, однако не исключает его.
• Наличие гомозиготной мутации в гене SERPINA1 или компаунд-гетерозиготность подтверждает диагноз дефицит альфа-1-антитрипсина. Носительство одной гетерозиготной мутации ведет к снижению продукции фермента, обуславливая предрасположенность к заболеваниям легких и печени. Отсутствие распространённых мутаций в гене SERPINA1 практически исключает диагноз наследственный дефицит альфа-1-антитрипсина.
• Отсутствие полиморфизма I148M снижает вероятность злокачественного течения неалкогольной жировой болезни печени. Носительство полиморфизма I148M, особенно его гомозиготной формы, значительно увеличивает риски перехода простого неалкогольного стеатоза в стеатогепатит. 

1. Гернер Е.А., Назаров В.Д., Федорова Т.Ф. и др. Клинико-лабораторная и молекулярно-генетическая диагностика болезни Вильсона-Коновалова. Российский неврологический журнал. 2019 24(3):10–18.
2. Райхельсон К.Л., Мительглик У.А., Зубарева А.С., Дунаева Н.В., Булгакова Т.В., Лапин С.В., Барановский А.Ю., Тотолян Арег А.  Встречаемость аутоантител у больных с аутоиммунными заболеваниями печени и хроническим гепатитом С.  Медицинская иммунология 2013, Т. 15, № 4, стр. 351-360.
3. Райхельсон К.Л., Ковязина В.П., Сидоренко Д.В. и др. Влияние полиморфизма гена PNPLA на течение неалкогольной жировой болезни печени. РМЖ. 2019 12:85–88. 
4. Сидоренко Д.В., Назаров В.Д., Волникова Е.Г., Кондрашева Е.А., Пешкова Н.Г., Ковалева И.С.,Кокорина О.С., Сватковская И.Б., Лапин С.В. Зависимость биохимических показателей крови от различных генотипов гена UGT1A1, ассоциированного с синдромом Жильбера. Клиническая лабораторная диагностика. 2022 67 (2): 69-75 
5. Cara L. Mack, David Adams, David N. Assis, Nanda Kerkar, Michael P. Manns, Marlyn J. Mayo, John M. Vierling,Mouaz Alsawas, Mohammad H. Murad, and Albert J. Czaja. Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis in Adults and Children: 2019 Practice Guidance and Guidelines From the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology, Vol. 72, No. 2, 2020.