Исследование таргетной панели генов для диагностики наследственных аритмогенных заболеваний сердца методом секвенирования следующего поколения (NGS)

К наследственным аритмогенным заболеваниям сердца  относятся:

• синдром удлинённого интервала QT

• синдром Бругада

• катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия

• синдром короткого интервала QT

• наследственный синдром слабости синусового узла

• семейное прогрессирующее нарушение проводимости сердца

Большинство вышеперечисленных заболеваний относятся к каналопатиям. Это группа генетически-обусловленных заболеваний, при которых нарушение функции тех или иных ионных каналов кардиомиоцитов, транспортирующих K⁺, Na⁺, Ca²⁺, предрасполагает к нарушениям ритма при отсутствии структурных заболеваний сердца. Каналопатии обычно выявляются у лиц моложе 30 лет. Традиционно к каналопатиям относят: синдром удлиненного интервала QT, синдром Бругада, катехоламинергическую полиморфную желудочковую тахикардию и синдром короткого интервала QT.

Синдром удлиненного интервала QT

Врожденный синдром удлиненного интервала QT (LQTS, СУИQT) является самым частым наследственный синдром из группы сердечных каналопатий, характеризуется пролонгированным QT-интервалом (QTc >480–500 мс при повторных ЭКГ) и предрасположенностью к желудочковой тахикардии типа пируэт (Torsade de Pointes) и внезапной сердечной смерти (ВСС), чаще всего провоцируемыми адренергической активацией. При LQTS могут наблюдаться аритмогенные обмороки и пресинкопе. Средний возраст манифестации клинических проявлений – 14 лет. Распространенность врожденного LQTS в популяции точно неизвестна, но предположительно составляет от 1:2500 до 1:5000. В целом, для всех генетических типов клиническая пенетрантность LQTS колеблется от 25 % до 100 %, и в среднем составляет около 40 %. Однако пенетрантность существенно увеличивается под влиянием дополнительных факторов, особенно лекарств, удлиняющих интервал QT [3]. Годовой показатель ВСС у пациентов с нелеченным LQTS составляет от 0,3 до 0,9%, тогда как синкопе возникают у 5% в год [2]. При наличии симптомов и отсутствии лечения летальный исход в течении 10 лет наступает в 50% случаев [1]. Для постановки диагноза наследственного LQTS необходимо исключить вторичные причины, такие электролитные нарушения и приём лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT.

Диагностическая значимость генетического тестирования при LQTS и показания к обследованию. В настоящее время известно 17 подтипов врождённого LQTS, ассоциированных с различными генами. LQTS может быть обусловлен патогенными вариантами в генах, кодирующих калиевые (KCNQ1, KCNH2, KCNE2, KCNJ2, KCNJ2), натриевые (SCN5A) и кальциевые (CACNA1C) ионные каналы, кальций-связывающие белки (CALM1-3) и белок TRDN (входит в состав рианодиновых рецепторов, регулирует кальциевый гомеостаз). Молекулярно-генетическое тестирование для пациентов с врожденным LQTS информативно примерно в 75% случаев, отрицательный результат тестирования не исключает диагноз LQTS.

В подавляющем большинстве случаев LQTS обусловлен патогенными вариантами в трех генах: KCNQ1 (40–55%), KCNH2 (30–45%) и SCN5A (5–10%), вызывающими соответственно LQTS 1, 2 и 3-го типов. Патогенные варианты в каждом из остальных генов встречаются менее чем в 1% случаев, некоторые из них ассоциированы с наследственными синдромами. Поиск патогенных вариантов должен осуществляться во всех известных генах, учитывая возможность наличия более одного варианта (от 4,5 до 11% случаев среди генотипированных).

Согласно рекомендациям EHRA/HRS/APHRS/LAHRS 2022 г [1]:

1) всем пациентам с подозрением на LQTS (на основании анамнеза, данных ЭКГ, суточного мониторирования ЭКГ, теста с физической нагрузкой и индексом Шварца ≥ 3.5) показано выявление патогенных вариантов в генах KCNQ1, KCNH2, SCN5A, CALM1, CALM2, CALM3, CACNA1C и KCNE1.

2) При подозрении на соответствующие наследственные синдромы следует проводить тестирование на наличие патогенных вариантов в указанных генах: синдром Джервелла-Ланге-Нильсена (гомозиготы или сложные гетерозиготы по патогенным вариантам в генах KCNQ1 и KCNE1), синдром Андерсена-Тавила (KCNJ2), синдром Тимоти (CACNA1C), синдром триадинового нокаута (TRDN).

Все вышеперечисленные гены входят в данную диагностическую панель.

Шкала Шварца для синдрома удлиненного интервала QT [1,4].

Согласно российским рекомендациям [2], проведение комплексного генетического анализа на выявление возможных патогенных вариантов в генах KCNQ1, KCNH2 и SCN5A (LQTS 1, 2 и 3-го типов – наиболее распространённые формы заболевания) рекомендовано всем пациентам, имеющим клинические проявления LQTS, отягощённый семейный анамнез и удлинение интервала QTc, зарегистрированное на ЭКГ в покое или при проведении провокационных диагностических проб, а также всем пациентам, не имеющим характерных для LQTS клинических симптомов, при регистрации на ЭКГ удлинения интервала QTc > 480 мс при отсутствии других возможных причин удлинения интервала QT.

В случае обнаружения у пациента с LQTS патогенных вариантов, проведении скрининга, направленного на выявление данного патогенного варианта, рекомендовано всем близким родственникам, даже при отсутствии у них характерных для этого заболевания клинических проявлений и изменений ЭКГ для оценки индивидуального прогноза.

Прогностическая значимость генетического тестирования при LQTS: патогенные варианты p.Ala341Val в гене KCNQ1 и p.Gly1631Asp в гене SCN5A предрасполагают к злокачественному течению аритмии (высокая пенетрантность, значительное удлинение QTc, высокая частота ВСС); патогенные варианты в генах CALM1-3 ассоциированы с высокой частотой ВСС у новорожденных и детей.

Ниже приводится краткая характеристика наиболее распространенных типов LQTS 1-3 и терапевтическая значимость генетического тестирования при LQTS.

Пациенты с LQTS 1 типа (ассоциирован с патогенными вариантами в гене KCNQ1), имеют повышенный риск развития аритмогенных событий при адренергической стимуляции (занятия спортом, плавание, стресс); назначение бета-блокаторов или левосторонняя симпатическая денервация являются наиболее эффективными методами лечения для снижения риска желудочковых тахиаритмий (ЖТА) и ВСС. LQTS 1 типа в редких случаях требует установки имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора (ИКД), что подтверждено рекомендациями EHRA/HRS/APHRS/LAHRS 2022 г.

У пациентов с LQTS 2 типа (ассоциирован с патогенными вариантами в гене KCNH2) аритмические события обычно происходят в ночное время или вследствие психоэмоционального стресса и воздействия резких звуковых раздражителей во время сна/отдыха; рекомендовано отказаться от пользования телефоном и будильником в спальне. Женщины с LQTS 2 типа подвергаются высокому риску аритмогенных событий в перипартальном периоде, особенно в первые 9 месяцев после родоразрешения. При данном типе LQTS очень важно поддерживать адекватный уровень калия в организме (пероральный прием препаратов калия). Показано, что мексилетин сокращает QTc у значительного процента пациентов с патогенными вариантами в гене KCNH2, что позволяет его использовать в этой генетической подгруппе.

При LQTS 3 типа, ассоциированным с патогенными вариантами в гене SCN5A, показано модифицирующее действие ингибиторов позднего тока ионов натрия, в частности мексилетитина, у пациентов с QTc >500 мс, если у них QTc укорачивается более чем на 40 мс после пероральной нагрузочной пробы [1].

Согласно российским рекомендациям [2] лечение ингибитором позднего тока ионов натрия ранолазином рекомендовано в качестве дополнительной терапии с целью уменьшения длительности интервала QT у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT 3-го типа и увеличением QTc > 500 мс

Согласно российским рекомендациям [2], к профилактическому применению ИКД следует подходить индивидуально у всех пациентов группы высокого риска, в частности у женщин с генотипом LQT2 и QTc > 500 мс, у пациентов с QTc > 500 мс и признаками электрической нестабильности, а также у пациентов с генетическим профилем высокого риска (носительство двух мутаций, в том числе синдрома Джервелла-Ланге-Нильсена и синдрома Тимоти).

Имплантация ИКД в сочетании с приемом бета-адреноблокаторов рекомендована пациентам с синдромом удлиненного интервала QT, пережившим остановку сердца [2].

Имплантацию ИКД в сочетании с приемом бета-адреноблокаторов следует рекомендовать пациентам с синдромом удлиненного интервала QT и синкопальными состояниями и/или ЖТ развивающимися на фоне приема адекватной дозы бета-адреноблокаторов [2].

Имплантация ИКД рекомендована в дополнение к терапии бета-адреноблокаторами у асимптомных носителей патологической мутации в генах KCNH2 или SCN5A при увеличении QTc > 500 мс [2].

Согласно российским рекомендациям [2], выполнение грудной левосторонней симпатической денервации сердца рекомендовано у симптомных пациентов с синдромом удлиненного интервала QT в следующих случаях:

• Прием бета-адреноблокаторов неэффективен, плохо переносится, либо имеются противопоказания.

• Установка ИКД противопоказана или имеется отказ пациента.                

• Пациенты с имплантированным ИКД на фоне приема бета-адреноблокаторов продолжают испытывать множественные разряды дефибриллятора

Следующие мероприятия по коррекции образа жизни рекомендованы всем пациентам с диагностированным синдромом удлиненного интервала QT [2]:

• Избегать приема медикаментов, способствующих удлинению интервала QT (перечень на сайте www.crediblemeds.org).

• Корректировать нарушения электролитного баланса (гипокалиемию, гипомагниемию, гипокальциемию), которые могут развиваться на фоне диареи, рвоты или метаболических нарушений.

• Избегать специфических триггеров аритмии (активное плавание, особенно при 1-м типе синдрома удлиненного интервала QT, и воздействие громких звуков при 2-м типе заболевания)

Катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия

Катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия (КПЖТ) – редкое наследственное заболевание из группы сердечных каналопатий, характеризуется развитием полиморфной двунаправленной желудочковой тахикардией, провоцируемой адренергической стимуляцией. Основным клиническим проявлением являются синкопальные состояния, провоцируемые физической или эмоциональной стрессом, приемом адренергических препаратов. Клинические проявления КПЖТ обычно возникают в первом десятилетии жизни, наиболее часто первые синкопе развивается в возрасте 7 до 10 лет. Для заболевания характерна высокая летальность при отсутствии лечения. КПЖТ является причиной 10-15% случаев ВСС у молодых пациентов, 6% случаев идиопатической фибрилляции желудочков и 1% внезапной детской смерти. Распространенность КПЖТ составляет предположительно 1:10000-20000. Диагностика является сложной задачей, поскольку пациенты с КПЖТ имеют нормальную ЭКГ и ЭХОКГ; для установления диагноза рекомендуется холтеровское мониторирование и/или тест с физической нагрузкой, во время которого появляются предсердные и желудочковые аритмии (двунаправленная или полиморфная ЖТ) – смотри ниже расчет диагностического индекса КПЖТ.

Диагностическая значимость генетического тестирования при КПЖТ. В подавляющем большинстве случаев КПЖТ обусловлена патогенными вариантами в генах RYR2 и CASQ2. Ген RYR2 кодирует рианодиновый рецептор мембраны саркоплазматического ретикулума, проводящий ионы кальция из депо в цитоплазму клетки. Патогенные варианты в этом гене выявляют у 50-65% больных; тип наследования аутосомно-доминантный. Ген CASQ2 кодирует белок кальмодулин, модулирующий функцию рианодинового рецептора, тип наследования аутосомно-рецессивный, обуславливает до 5% случаев синдрома. В единичных семьях были описаны патогенные варианты в генах KCNJ2, CALM1 и TRDN, которые сопровождаются полиморфной стресс-индуцированной ЖТ и высоким риском ВСС. 

Согласно рекомендациям EHRA/HRS/APHRS/LAHRS [1],

1) пациентам с подозрением на КПЖТ (на основании анамнеза, данных ЭКГ, суточного мониторирования ЭКГ и при диагностическом индексе КПЖТ >3.5) показано выявление патогенных вариантов в генах RYR2, CASQ2, CALM1-3, TRDN, TECRL;

2) при наличии клинического фенотипа КПЖТ, но при отсутствии патогенных вариантов в вышеперечисленных генах (см. пункт 1) ­может быть проведено тестирование на фенокопии КПЖТ, обусловленные наличием патогенных вариантов в генах KCNJ2, SCN5A, PKP2;

3) при неярко выраженном фенотипе КПЖТ и диагностическом индексе КПЖТ ≥ 2 и < 3.5 показано выявление патогенных вариантов в генах RYR2, CASQ2, CALM1-3, TRDN, TECRL (аналогично пункту 1).

Все вышеуказанные гены входят в данную диагностическую панель.

Расчет диагностического индекса катехоламинергической полиморфной желудочковой тахикардии [1].

Прогностическая значимость генетического тестирования при КПЖТ: у пациентов с патогенными вариантами в генах CALM1-3 отмечается повышенный риск развития аритмий; при аутосомно-рецессивном типе наследования (CASQ2, TECRL, TRDN) дебют аритмий происходит в более раннем возрасте и они имеют более злокачественное течение [1].

Терапевтическая значимость генетического тестирования при КПЖТ в настоящее время расценивается как низкая [1], т.е. выбор тактики лечения не зависит от результатов тестирования. Согласно рекомендациям EHRA/HRS/APHRS/LAHRS, основным методом терапии являются неселективные бета-адреноблокаторы; следует избегать установки ИКД, насколько это возможно [1].

Согласно российским рекомендациям [2], первая линия терапии КПЖТ включает неселективные бета-адреноблокаторы (без внутренней симпатомиметической активности) и модификацию образа жизни: избегать соревновательных видов спорта, силовых тренировок и стрессовых ситуаций.

Установка ИКД дополнительно к приему бета-адреноблокаторов в сочетании или без антиаритмическими препаратами I или III класса рекомендована для лечения аритмии и профилактики ВСС пациентам с диагностированной КПЖТ, пережившим остановку сердца, имеющим в анамнезе повторные синкопальные состояния или эпизоды полиморфной/двунаправленной ЖТ, несмотря на оптимальную медикаментозную терапию. Установка ИКД возможна у пациентов с КПЖТ, которые не отвечают на лечение бета-адреноблокаторами. При программировании ИКД следует увеличить продолжительность детекции ЖТ, поскольку нанесение разрядов может быть болезненным и способствовать повышению симпатического тонуса и провоцировать повторные эпизоды аритмии, что в конечном итоге ведет к возникновению порочного круга с рецидивирующими ЖА, вплоть до смертельного исхода [2].

Выполнение грудной левосторонней симпатической денервации сердца рекомендовано у пациентов с диагностированной КПЖТ и повторными синкопальными состояниями, полиморфной/двунаправленной ЖТ, несколькими мотивированными срабатываниями ИКД с нанесением разрядов на фоне изолированного приема бета-адреноблокаторов или в сочетании с антиаритмическими препаратами I или III класса, а также при наличии непереносимости или противопоказаний к их приему [2].

Синдром Бругада

Синдром Бругада (СБ) – наследственный синдром из группы каналопатий, с типичной ЭКГ-картиной, проявляющийся в виде рецидивирующих обмороков или ВСС вследствие полиморфной желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков у лиц без органических изменений в сердце. Средний возраст дебюта составляет около 40 лет, у мужчин встречается в 8-10 раз чаще, чем у женщин. ФЖ чаще всего возникает в ночное время (у мужчин это связывают с ночным/утренним повышением уровня тестостерона), во сне или во время отдыха. Приступы желудочковых аритмий при СБ могут провоцироваться приемом алкоголя, перееданием и лихорадкой. В 67% случаев клиническая картина может протекать бессимптомно, частота возникновения аритмий и внезапной сердечной смерти у таких пациентов составляла от 0,8% до 1,0% в год. Распространенность СБ составляет 18-28% всех внезапных смертей и 20% ВСС у пациентов со структурно нормальным сердцем. В среднем по миру частота СБ составляет 1:2000, в Европе 1–5:1.000 в странах Азии она выше, достигая 15:10.000

Электрокардиографически синдром Бругада диагностируется у пациентов с подъемом сегмента ST с морфологией I типа ≥ 2 мм в одном или нескольких правых прекордиальных отведениях V1 и/или V2, расположенных во втором, третьем или четвертом межреберье, возникающих либо спонтанно, либо после провокационного лекарственного теста с внутривенным введением антиаритмического препарата Ic класса (такого как прокаинамид), или при регистрации ЭКГ в верхних прекордиальных отведениях (межреберных промежутках на 1-2 ребра выше положений электродов в V1 и V2 [2]. Помимо I типа ЭКГ-изменений при СБ описаны II и III типы ЭКГ, однако они не учитываются в современных критериях постановки диагноза СБ. Также следует учесть, что при постановке диагноза СБ должны быть исключены ишемия миокарда, электролитные нарушения и наркотическая интоксикация.

Диагностическая значимость генетического тестирования при СБ. Синдром Бругада является наследственной каналопатией, при которой идентифицировано порядка 30-40 генов, ассоциированных с данной патологией с разной степенью доказанности. Наиболее частой причиной (20-30%) заболевания являются патогенные варианты в гене SCN5A (доказанная связь с СБ, наследуется по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью). Ген SCN5A кодирует синтез сердечной α-субъединицы потенциал-зависимого натриевого канала Nav1.5. Этот канал обеспечивает поступление ионов натрия в клетку и играет главную роль в проведении сердечного сокращения, координации и поддержании нормального сердечного ритма. Также этот канал обеспечивает поздний входящий натриевый ток (INaL), который влияет на реполяризацию и рефрактерность. Для большинства других генов, ассоциированных с СБ частота составляет <1%. По-видимому, при отсутствии патогенных вариантов в гене SCN5A СБ является полигенным заболеванием [1].

Согласно рекомендациям EHRA/HRS/APHRS/LAHRS [1], показано проведение генетического тестирования с секвенированием гена SCN5A у пробандов с диагнозом синдром Бругада, имеющих ЭКГ-паттерн I типа Бругада в стандартных или высоких грудных отведениях, возникающий спонтанно или провоцируемый блокаторами натриевых каналов при наличии подтверждающих клинических признаков или семейного анамнеза. В вышеуказанных рекомендациях говорится о нецелесообразности генетического тестирования на редкие варианты генов, ассоциированных с синдромом Бругада (за пределами гена SCN5A). Тем не менее, в данную панель входит ряд генов, связь которых с СБ вероятна или возможна: CACNA1C (<5%), CASQ2 (<1%), HCN4 (<1%), KCNH2 (<1%), PKP2 (<1%), RyR2(<1%), TRPM4 (<1%), помимо СБ они ассоциированы и с другими видами аритмий.

Руководство EHRA/HRS/APHRS/LAHRS [1] рекомендует для диагностики синдрома Бругада использовать модифицированную Шанхайскую шкалу. Она, помимо прочего, учитывает наличие патогенных вариантов в гене SCN5A.

Модифицированная Шанхайская шкала для постановки диагноза синдром Бругада [1]

Прогностическая значимость генетического тестирования при СБ. В гене SCN5A описаны патогенные вариант, ассоциированные со случаями синдрома внезапной необъяснимой смерти (SUDS) и синдрома внезапной детской смертности (SIDS), которые в ряде случаев могут фенотипически перекрываться с синдромом Бругада, и обуславливать накопление случаев внезапной необъяснимой смерти в семье [9]. Патогенные варианты в гене SCN5A помимо синдрома Бругада могут быть ассоциированы с синдромом удлиненного интервала QT, фенокопиями катехоламинергической полиморфной желудочковой тахикардии, фибрилляцией предсердий, семейным прогрессирующим нарушением сердечной проводимости, синдром слабости синусового узла, синдромом ранней реполяризации, дилатаиционной кардиомиопатией, аритмогенной кардиомиопатией [1].

В семьях с патогенными вариантами SCN5A может наблюдаться неполная пенетрантность, и у лиц, не являющихся носителями варианта SCN5A, может наблюдаться положительная реакция на провокационную лекарственную пробу, что объясняется сложным механизмом наследования синдрома Бругада.

Лечение синдрома Бругада. Согласно рекомендациям EHRA/HRS/APHRS/LAHRS [1], стратификация риска при СБ в первую очередь основана на симптомах и ЭКГ. Наличие патогенных вариантов в гене SCN5A само по себе НЕ является показанием для установки ИКД, но должно стать основанием для более агрессивной стратегии лечения при наличии клинических маркеров риска, таких как аритмогенные обмороки. Пациенты с подозрением на аритмогенный обморок со спонтанным ЭКГ-паттерном I типа Бругада имеют высокий риск развития злокачественных аритмий (2,3% в год), у них должна быть рассмотрена возможность установки ИКД. Бессимптомные пациенты с ЭКГ-паттерном I типа Бругада, вызванным приемом лекарственных препаратов, имеют низкий риск (≤ 0,4% в год) и должны получать консервативную терапию.

Согласно российским рекомендациям [2] установка ИКД рекомендована пациентам с диагностированным синдромом Бругада, которые пережили остановку сердца и/или имеют документированную спонтанную устойчивую ЖТ. Также установка ИКД рекомендована у пациентов со спонтанными ЭКГ-проявлениями 1-го типа синдрома Бругада и синкопальными состояниями в анамнезе; пациентам с диагностированным синдромом Бругада, у которых развивается фибрилляция желудочков во время программированной желудочковой стимуляции в двух точках с 2-мя или 3-мя экстростимулами.

Следующие мероприятия по коррекции образа жизни рекомендованы всем пациентам с диагностированным синдромом Бругада [2]:

• Избегать приема медикаментов, воздействующих на натриевые каналы (www.brugadadrugs.org).   

• Избегать употребления алкоголя и переедания.

• Немедленно принять меры для снижения температуры тела при возникновении лихорадки любого генеза.

Больным с синдромом Бругада противопоказано назначение антиаритмических препаратов IС класса (включая флекаинид и пропафенон) и IА класса (включая прокаинамид и дизопирамид) [7].

Синдром короткого интервала QT

Синдром короткого интервала QT (SQTS, СКИQT) – редкая наследственная каналопатия, характеризующаяся укорочением интервала QTс<330-340 мс и повышенным риском развития жизнеугрожающих аритмий. Клиническая картина характеризуется появлением синкопальных состояний и эпизодов ВСС. Причиной синкопальных состояний могут быть пароксизмы фибрилляции предсердий или желудочковые нарушения ритма, которые в большинстве случаев являются первым проявлением заболевания, которые чаще встречаются в детском и подростковом возрастах, но также описаны случаи ФП у новорожденных. Средний возраст на момент постановки диагноза – 23 года, причем мужчины составляют 75–84% всех пациентов с SQTS. У одной трети пациентов с SQTS наблюдается остановка сердца, и примерно 90% имеют положительный семейный анамнез ВСС. Вероятность остановки сердца в качестве первого клинического симптома увеличивается с возрастом, достигая 41% в возрасте 40 лет. Примерно 40% случаев SQTS остаются бессимптомными и диагностируются из-за семейного анамнеза или на основании изолированного укорочения интервала QTc на ЭКГ [11]. Отдельно рассматривается группа пациентов с пограничными значениями QTс 340-360 мс, которым диагноз может быть установлен только с учетом всех анамнестических, клинических, инструментальных данных и результатов генотипирования [1].

Диагностическая значимость генетического исследования при SQTS. Синдром короткого QT ассоциирован с патогенными вариантами в генах, кодирующих калиевые каналы (KCNH2, KCNQ1, KCNJ2) и ген анионообменника SLC4A3. Заболевание наследуется аутосомно-доминантно. Ионные нарушения приводят к ускоренной реполяризации, укороченной продолжительности потенциала действия предсердий и желудочков и последующему повышению риска тахиаритмий и ВСС. Генотипирование пациентов с SQTS приводит к выявлению причинных вариантов в 20-30% случаев.

Согласно рекомендациям EHRA/HRS/APHRS/LAHRS [1], пациентам, соответствующим критериям SQTS при диагностическом индексе SQTS >4, показано генетическое тестирование на наличие патогенных вариантов в генах KCNH2 и KCNQ1. Пациентам с высокой вероятностью диагноза SQTS на основании анамнеза, данных ЭКГ и суточного мониторирования ЭКГ, нагрузочного стресс-теста при диагностическом индексе SQTS ≥4 показано выявление патогенных вариантов в генах KCNJ2 и SLC4A3.

Диагностическая шкала синдрома короткого интервала QT (индекс SQTS) [1,11]

Прогностическая значимость генетического тестирования при SQTS. У пациентов с патогенными вариантами в гене KCNH2 аритмии появляются позже, чем при других генотипах, но чаще встречается ФП. При долгосрочном наблюдении за пациентами с синдромом SQTS гидрохинидин эффективно предотвращал аритмогенные события, а эффект удлинения интервала QT был более значимым у пациентов с патогенными вариантами в гене KCNH2.

Терапевтическая значимость генетического тестирования при SQTS. Согласно рекомендациям EHRA/HRS/APHRS/LAHRS [1], установка ИКД показана пациентам с SQTS независимо от терапии гидрохинидином и данных молекулярно-генетического исследования.

Согласно российским рекомендациям [2], установка ИКД для профилактики ВСС рекомендована пациентам с синдромом короткого интервала QT, которые пережили остановку сердца и/или имеют документированную спонтанную устойчивую ЖТ. Показания к применению ИКД в каждом случае рассматривают индивидуально, учитывая семейный анамнез и наличие укороченного QTc.

Назначение соталола рекомендовано для профилактики ВСС у пациентов с диагностированным синдромом короткого интервала QT, имеющих показания к установке ИКД, в случае, когда данная процедура противопоказана или имеется отказ пациента [2]. Назначение соталола рекомендовано для профилактики ВСС у асимптомных пациентов с диагностированным синдромом короткого интервала QT, имеющих семейный анамнез ВСС [2].

Наследственный синдром слабости синусового узла

Синдром слабости синусового узла (СССУ) – сочетание клинических и электрофизиологических признаков, отражающих структурные повреждения синусно предсердного узла (СПУ), его неспособность нормально выполнять функцию водителя ритма сердца и обеспечивать регулярное проведение автоматических импульсов к предсердиям. СССУ характеризуется стойкой и неадекватной синусовой брадикардией, эпизодами синоатриальной блокады и/или хронотропной недостаточностью. По крайней мере, у 50 % пациентов с СССУ отмечается чередование брадикардии и тахикардии, то есть синдром тахикардии-брадикардии. СССУ вызывает брадиаритмию с широким клиническим спектром проявлений от отсутствия симптомов до ВСС. Клинические симптомы возникают в результате гипоперфузии органов-мишеней. Клиническую картину СССУ формируют две основные группы симптомов: кардиальные и церебральные. Около 50% пациентов имеют признаки церебральной гипоперфузии: головокружение, обморок, нарушение мозгового кровообращения. Во время физических упражнений многие пациенты испытывают кардиальные симптомы: боль в груди, одышку, затрудненное дыхание или чрезмерную усталость. Чаще всего СССУ является вторичным (приобретенным) и встречается у пожилых людей с ИБС и структурными заболеваниями сердца. Также СССУ может развиваться в результате инфильтративных и инфекционных заболеваний сердца, быть следствием синдрома обструктивного апноэ во сне, гипотиреоза, гипо- и гиперкалиемии, гипокальциемии, гипоксии, гипотермии, инвазивных вмешательств на сердце. Наследственный СССУ (<25% всех случаев) относится к первичным аритмогенным заболеваниям и является генетически гетерогенным. Данную форму заболевания необходимо заподозрить при выявлении СССУ у пациента моложе 60 лет.

Диагностическая значимость генетического тестирования при НСССУ. В настоящее время идентифицированы 22 гена, ассоциированные с развитием наследственного СССУ, среди которых наибольшее значение имеют SCN5A, HCN4, GNB2, KCNQ1, KCNJ5, RYR2, ассоциированные с изолированными несиндромальными формами заболевания. В соответствии с рекомендациями EHRA/HRS/APHRS/LAHRS [1], генетическое тестирование показано пациентам с семейным или идиопатическим, иным образом необъяснимым СССУ, при сочетании СССУ с фибрилляцией предсердий, нарушениями проводимости, структурными заболеваниями сердца или экстракардиальными проявлениями, особенно при наличии семейного анамнеза заболевания. Наибольшую предиктивную ценность имеет выявление патогенных вариантов в генах SCN5A и LMNA.

Прогностическая и терапевтическая значимость генетического тестирования при НСССУ. Патогенные варианты в гене SCN5A могут приводить не только к развитию СССУ, но также синдрома Бругада и других нарушений ритма. При выявлении патогенных вариантов в данном гене показана модификация образа жизни и исключение ряда лекарственных препаратов в соответствии с рекомендациями для синдрома Бругада (см. соответствующий раздел выше). Патогенные варианты в гене KCNQ1 могут помимо СССУ вызывать также SQTS, в гене RYR2 – КПЖТ. Лечение первичного СССУ на сегодняшний день не имеет какой-либо специфики и проводится по протоколам, стандартным для всех форм СССУ, включающих имплантацию ЭКС по показаниям.

Семейное прогрессирующее нарушение проводимости сердца

Нарушение проводимости сердца как правило включает в себя нарушение распространения электрических импульсов в синоатриальном (СА), атриовентрикулярном (АВ) узле и системе Гиса-Пуркинье. Типичными ЭКГ-признаками являются увеличенная длительность зубца P, АВ-блокада разной степени и блокады ножек пучка Гиса. Клинические симптомы включают головокружение, одышку, предобморочные и обморочные состояния, может развиться остановка сердца. Причинами нарушения проводимости сердца могут быть возрастные дегенеративно-склеротические изменения внутрижелудочковой проводящей системы (болезнь Ленегра), ИБС, структурные и инфильтративные заболевания сердца, нейромышечные заболевания, инвазивные вмешательства на сердце. Отдельно выделяют семейное прогрессирующее нарушение проводимости сердца (СПНПС), которое является генетически гетерогенным. Клиническое проявление заболевания может варьироваться между носителями патогенного варианта в пределах семьи, а также между разными семьями и часто имеет возраст-зависимое течение.

Диагностическая значимость генетического тестирования при СПНПС. В соответствии с рекомендациями EHRA/HRS/APHRS/LAHRS [1] после исключении вторичных причин, приводящих к нарушению внутрисердечной проводимости и подозрении на первичный характер заболевания показано выявление патогенных вариантов в ряде генов, в частности SCN5A (>10% всех семейных случаев) и TRPM4 (1–10%), ассоциированных с изолированной несиндромальной формой прогрессирующего нарушения проводимости сердца. В случае изолированной АВ-блокады среди вторичных причин обязательно исключение саркоидоза сердца [1].

Прогностическая и терапевтическая значимость генетического тестирования при СПНПС. Патогенные варианты в гене SCN5A могут приводить не только к развитию прогрессирующего нарушения проводимости сердца, но также синдрома Бругада, СССУ, LQTS3 и других нарушений ритма. При выявлении патогенных вариантов в данном гене показана модификация образа жизни и исключение ряда лекарственных препаратов в соответствии с рекомендациями для синдрома Бругада (см. соответствующий раздел выше).

Целесообразность сочетанного выявления кардиомиопатий и нарушений ритма / проводимости

Следует отметить, что патогенные варианты в одном и том же гене нередко могут приводить как к нарушениям ритма и проводимости, так и к структурной патологии сердца, включая кардиомиопатии и врожденные пороки сердца. В исследовании Dellefave-Castillo L.M. et al. [13] было показано, что комбинированное генетическое тестирование пациентов с подозрением на наследственные кардиомиопатии или аритмии повышает эффективность диагностики, поскольку позволяет выявить дополнительные случаи, которые при тестировании только на конкретное заболевания были бы пропущены. Авторы продемонстрировали, что если бы тестирование было ограничено конкретным подтипом заболевания, 10,9% положительных случаев были бы пропущены. Также было отмечено, что у 3,9% пациентов с положительным результатом изначально была диагностирована аритмия, но в итоге подтвердилась кардиомиопатия (или наоборот). В соответствии с данными рекомендациями в нашей лаборатории доступен молекулярно-генетический тест для диагностики наследственных кардиомиопатий:

Тест 01.02.05.915. Исследование таргетной панели генов для диагностики наследственных кардиомиопатий методом секвенирования следующего поколения (NGS)