Исследование таргетной панели генов для диагностики наследственных аритмогенных заболеваний сердца методом секвенирования следующего поколения (NGS)

К наследственным аритмогенным заболеваниям сердца  относятся синдром удлиненного интервала QT, синдром укороченного интервала QT, синдром Бругада, катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия, наследственный синдром слабости синусового узла и некоторые другие. 

• синдром удлиненного интервала QT

• синдром Бругада

• катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия

• синдром укороченного интервала QT

Синдром удлиненного интервала QT (LQTS, СУИQT) является в большинстве случаев семейным заболеванием сердца с аутосомно-доминантным типом наследования, которое характеризуется пролонгированным QT-интервалом (QTc >480–500 мс при повторных ЭКГ) и предрасположенностью к желудочковой тахикардии типа пируэт (Torsade de Pointes) и внезапной сердечной смерти (ВСС), в основном провоцируемыми адренергической активацией. При LQTS также наблюдаются аритмогенные обмороки, пресинкопе и судороги. Распространенность LQTS составляет 1:2500, манифестирует чаще всего в детском и подростковом возрасте. Для постановки диагноза наследственного LQTS необходимо исключить вторичные причины, такие электролитные нарушения и приём лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT.

Молекулярно-генетическое тестирование для пациентов с семейным LQTS информативно примерно в 80% случаев. За последние два десятилетия выявлено 17 генов, вовлеченных LQTS. 85–95% случаев LQTS обусловлен патогенными вариантами в трех генах, кодирующих белки калиевых каналов (KCNQ1, KCNH2) и натриевых каналов (SCN5A), вызывающими соответственно LQTS 1, 2 и 3-го типов. Патогенные варианты в остальных генах встречаются очень редко или являются частью синдромов с системными проявлениями, такими как синдром Андерсена-Тавила или синдром Тимоти, которые составляют от 5% до 15% случаев LQTS. На сегодняшний день определение генотипа LQTS имеет важное значение в оценке риска, выборе рекомендаций и методов лечения.

Так, пациенты мужского пола с LQTS1 (ассоциирован с патогенными вариантами в гене KCNQ1), занимающиеся спортом, имеют повышенный риск развития аритмогенных событий в возрасте от 5 до 15 лет; назначение бета-блокаторов или левосторонняя симпатическая денервация являются наиболее эффективными методами лечения для снижения риска желудочковых тахиаритмий (ЖТА) и ВСС. LQTS1 в редких случаях требует установки имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора (ИКД), что подтверждено рекомендациями EHRA/HRS/APHRS/LAHRS 2022 г. Лица женского пола с LQTS2 (ассоциирован с патогенными вариантами в гене KCNH2) подвергаются наибольшему риску в перипартальном периоде, особенно в первые 9 месяцев после родоразрешения; аритмические события обычно происходят в ночное время или вследствие психоэмоционального стресса и воздействия резких звуковых раздражителей. Женщины с LQTS2 и выраженным удлинением QTс (>510 мс) относятся к группе потенциальных кандидатов для установки ИКД. Для пациентов с LQTS3 (ассоциирован с патогенными вариантами в гене SCN5A) обмороки и пресинкопе не характерны, фенотип отличается ночными жизнеугрожающими аритмиями (эпизоды ЖТ, ФЖ и остановки сердца, случаи ВСС), но даже такие тяжелые случаи (особенно у женщин) хорошо поддаются антиаритмической терапии. Согласно рекомендациям EHRA/HRS/APHRS/LAHRS, всем пациентам с подозрением на LQTS (на основании анамнеза, данных ЭКГ и суточного мониторирования ЭКГ) показано выявление патогенных вариантов в генах KCNQ1, KCNH2, SCN5A, CALM1, CALM2, CALM3, CACNA1C и KCNE1. В особых случаях следует проводить тестирование на наличие патогенных вариантов в генах KCNQ1 и KCNE1 (подозрение на синдром Джервелла-Ланге-Нильсена), CACNA1C (подозрение на синдром Тимоти), KCNJ2 (подозрение на синдром Андерсена-Тавила) и TRDN (подозрение на синдром триадинового нокаута).

Катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия (КПЖТ) – заболевание из группы сердечных каналопатий, характеризуется злокачественным течением, полиморфной двунаправленной желудочковой тахикардией, провоцированной адренергической стимуляцией. Основным клиническим проявлением КПЖТ являются синкопальные состояния, провоцируемые физической или эмоциональной нагрузкой, приемом адренергических препаратов. Для заболевания характерна высокая летальность при отсутствии лечения. Распространенность КПЖТ составляет предположительно 1:10000.

Согласно консенсусу по первичным электрическим заболеваниям сердца КПЖТ диагностируют при следующих обстоятельствах: 1) стресс-индуцированная двунаправленная ЖТ или полиморфная желудочковая экстрасистолия и полиморфная ЖТ при структурно нормальном сердце и отсутствие патологических паттернов на ЭКГ у больного в возрасте до 40 лет; 2) при выявлении типичных патогенных вариантов в причинных генах; 3) При отягощенном по КПЖТ семейном анамнезе, когда стресс-тест индуцирует полиморфную/двунаправленную ЖТ.

В подавляющем большинстве случаев КПЖТ обусловлена патогенными вариантами в генах RYR2 и CASQ2. Ген RYR2 кодирует рианодиновый рецептор мембраны саркоплазматического ретикулума, проводящий ионы кальция из депо в цитоплазму клетки. Патогенные варианты в этом гене выявляют у 50-65% больных; тип наследования аутосомно-доминантный. Ген CASQ2 кодирует белок кальмодулин, модулирующий функцию рианодинового рецептора, тип наследования аутосомно-рецессивный, обуславливает до 5% случаев синдрома. В единичных семьях были описаны патогенные варианты в генах KCNJ2, CALM1 и TRDN, которые сопровождаются полиморфной стресс-индуцированной желудочковой тахикардией и высоким риском ВСС. Согласно рекомендациям EHRA/HRS/APHRS/LAHRS, всем пациентам с подозрением на КПЖТ (на основании анамнеза, данных ЭКГ и суточного мониторирования ЭКГ) показано выявление патогенных вариантов в генах CASQ2, CALM1-3, TRDN, TECRL, KCNJ2, SCN5A, PKP2.

Синдром Бругада (СБ) – злокачественный клинико-электрокардиографический аритмический синдром, который характеризуется элевацией сегмента ST в правых предсердных отведениях (V1- V3), блокадой правой ножки пучка Гиса на ЭКГ и проявляющийся в виде рецидивирующих обмороков или внезапной сердечной смерти вследствие полиморфной желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков у лиц без органических изменений в сердце. При постановке диагноза СБ должны быть исключены ишемия миокарда, электролитные нарушения и наркотическая интоксикация. Распространенность этого синдром составляет 4-12% всех внезапных смертей и 20% ВСС у пациентов со структурно нормальным сердцем. В западных странах частота встречаемости СБ составляет от 1–5 случаев на 10 000, в странах Азии частота намного выше (1:2000), у мужчин встречается в 8-10 раз чаще, чем у женщин. Средний возраст дебюта составляет около 40 лет.

СБ проявляется синкопальными состояниями и эпизодами клинической смерти, которые развиваются на фоне ЖТ/ФЖ преимущественно в ночное время. В 67% случаев клиническая картина может протекать бессимптомно, частота возникновения аритмий и внезапной сердечной смерти у таких пациентов составляла от 0,8% до 1,0% в год. Иногда приступы желудочковых аритмий при СБ могут провоцироваться приемом алкоголя и лихорадкой. Иногда возникают в ночное время (у мужчин это связывают с ночным/утренним повышением уровня тестостерона).

Синдром Бругада является генетически детерминированным и наследуется по аутосомно-доминантному типу. Наиболее частой причиной (20-30%) являются патогенные варианты в гене SCN5A. Согласно рекомендациям EHRA/HRS/APHRS/LAHRS, всем пациентам с подозрением на синдром Бругада показано выявление патогенных вариантов в гене SCN5A. Наличие патогенных вариантов в гене SCN5A свидетельствует о высоком риске жизнеугрожающих аритмий у асимптоматичных пациентов. При установке ИКД по поводу синдрома Бругада, необходимо учитывать наличие и тип аберрации в гене SCN5A, поскольку само по себе наличие патогенных вариантов в данном гене ещё не является показанием для установки ИКД. Высокой опасностью обладает аберрация SCN5A-G1631D (высокая пенетрантность, значительное удлинение QT, высокий риск ВСС).

Синдром короткого интервала QT (SQTS) – редкая наследственнная каналопатия, характеризующаяся укорочением интервала QT и повышенным риском развития жизнеугрожающих аритмий. Клиническая картина синдрома короткого интервала QT характеризуется появлением синкопальных или обморочных состояний и случаев ВСС у пациентов с величиной интервала QT<330-340 мс. Причиной синкопальных состояний у больных с синдромом короткого интервала QT могут быть пароксизмы фибрилляции предсердий (ФП) или желудочковые нарушения ритма, которые в большинстве случаев являются первым проявлением заболевания, поэтому чаще встречаются в детском и подростковом возрастах, также описаны случаи ФП у новорожденных. Синдром короткого интервала QT является наследственно обусловленной патологией, в основе развития которой лежат различные патогенные варианты генов калиевых и других ионных каналов. Генотипирование пациентов с SQTS приводит к выявлению причинных вариантов менее чем в 30% случаев, подчеркивая роль пока еще не идентифицированных модуляторов реполяризации. Генетический полиморфизм синдрома короткого интервала QT проявляется при лечении пациентов антиаритмическими препаратами. Единственным эффективным методом лечения пациентов с синдромом короткого интервала QT в настоящее время рассматривают установку ИКД.

Согласно рекомендациям EHRA/HRS/APHRS/LAHRS, всем пациентам с подозрением на SQTS (на основании анамнеза, данных ЭКГ и суточного мониторирования ЭКГ) показано выявление патогенных вариантов в генах KCNH2, KCNQ1, KCNJ2 и SLC4A3. Установка ИКД показана пациентам с SQTS независимо от данных молекулярно-генетического исследования.

Наследственный синдром слабости синусового узла (СССУ) относится к первичным аритмогенным заболеваниям, он является генетически гетерогенным и ассоциирован с риском развития внезапной сердечной смерти. СССУ характеризуется стойкой и неадекватной синусовой брадикардией, эпизодами синоатриальной блокады и/или хронотропной недостаточностью. По крайней мере, у 50 % пациентов с СССУ отмечается чередование брадикардии и тахикардии, то есть синдром тахикардии-брадикардии. СССУ вызывает брадиаритмию с широким клиническим спектром от отсутствия симптомов до ВСС.

Клинические симптомы возникают в результате гипоперфузии органов-мишеней. Клиническую картину СССУ формируют две основные группы симптомов: кардиальные и церебральные. Около 50% пациентов имеют признаки церебральной гипоперфузии: головокружение, обморок, нарушение мозгового кровообращения. Во время физических упражнений многие пациенты испытывают кардиальные симптомы: боль в груди, одышку, затрудненное дыхание или чрезмерную усталость.

В настоящее время идентифицированы 22 гена, ассоциированные с развитием наследственного СССУ, среди которых наибольшее значение имеют SCN5A, HCN4, GNB2, KCNQ1, KCNJ5, RYR2 (изолированные несиндромальные формы).

В соответствии с рекомендациями EHRA/HRS/APHRS/LAHRS, генетическое тестирование может проводиться у пациентов с семейным или идиопатическим, иным образом необъяснимым СССУ, при сочетании СССУ с фибрилляцией предсердий, нарушениями проводимости или экстракардиальными проявлениями. Наибольшую предиктивную ценность имеет выявление патогенных вариантов в генах SCN5A и LMNA.

Целесообразность сочетанного выявления кардиомиопатий и нарушений ритма / проводимости

Следует отметить, что патогенные варианты в одном и том же гене нередко могут приводить как к нарушениям ритма и проводимости, так и к структурной патологии сердца, включая кардиомиопатии и врожденные пороки сердца. В исследовании Dellefave-Castillo L.M. et al. было показано, что комбинированное генетическое тестирование пациентов с подозрением на наследственные кардиомиопатии или аритмии повышает эффективность диагностики, поскольку позволяет выявить дополнительные случаи, которые при тестировании только на конкретное заболевания были бы пропущены. Авторы продемонстрировали, что если бы тестирование было ограничено конкретным подтипом заболевания, 10,9% положительных случаев были бы пропущены. Также было отмечено, что у 3,9% пациентов с положительным результатом изначально была диагностирована аритмия, но в итоге подтвердилась кардиомиопатия (или наоборот).

Тест 01.02.05.915. Исследование таргетной панели генов для диагностики наследственных кардиомиопатий методом секвенирования следующего поколения (NGS)