Молекулярно-генетическое обследование при артериальной гипертензии

Артериальная гипертензия — хроническое многофакторное состояние, характеризующееся стойким повышением давления в артериальном русле. Диагноз устанавливают при уровне АД ≥140/90 мм рт. ст., подтверждённом повторными измерениями. Артериальная гипертензия является самым распространенным заболеванием среди взрослого населения развитых стран мира. В России повышенный уровень АД выявляется у 39,2% мужчин и 41,1%, а у 12–15% людей развивается стойкая артериальная гипертензия. Персистирующая гипертензия ассоциирована с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт, инсульт) и поражением органов-мишеней.

Различают первичную (эссенциальную) и вторичную (симптоматическую) артериальную гипертензию. Причинами вторичной гипертензии могут быть эндокринные расстройства, заболевания почек, органические поражения центральной нервной системы (травмы, опухоли), реже — пороки развития сердца и сосудов, лекарственные и токсические поражения. Только после исключения вторичных гипертензий диагностируется гипертоническая болезнь (эссенциальная гипертензия). 

Причины развития эссенциальной гипертензии до сих пор точно неизвестны, однако считается, что большой вклад вносят как внешние факторы среды (избыточное потребление соли, ожирение, гиподинамия, стресс, курение, употребление алкоголя), так и полигенные влияние. 

Значительная часть генов, ассоциированных с риском развития эссенциальной гипертензии, кодируют компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Это система ферментов и гормонов, регулирующих артериальное давление, электролитный и водный баланс. Ренин действует на ангиотензиноген (кодируется геном AGT) и превращает его в ангиотензин-1. Далее ангиотензин-1 подвергается воздействию ангиотензин-превращающего фермента и образуется биологически активный ангиотензин-2, который оказывает эффекты, направленные на повышение или поддержание артериального давления. Этот белок действует через ангиотензиновые рецепторы клеток. Существует два вида рецепторов: ангиотензиновый рецептор 1 (кодируется геном AGTR1) и ангиотензиновый рецептор-2 (кодируется геном AGTR2). Связываясь с ними, ангиотензин-2 реализует свои многочисленные функции. Таким образом, ангиотензин-2 играет важную роль в патогенезе артериальной гипертензии, воздействуя на гладкую мускулатуру сосудов, вызывая их спазм, увеличивая периферическое сопротивление, кроме того, он вызывает гипертрофию левого желудочка.

При полиморфизмах в генах ангиотензиновых рецепторов AGTR1:c.*86A>C и AGTR2:c.-95-29G>A отмечается их повышенная чувствительность к ангиотензину-2, что проявляется его основными кардиоваскулярными эффектами и реализуется в патогенезе артериальной гипертонии и ее осложнений. При чрезмерной активности ренин-ангиотензиновой системы очевидна польза от ее фармакологического ингибирования на разных уровнях.

Ангиотензин-2 является основным регулятором синтеза альдостерона, который приводит к усилению реабсорбции натрия в почечных канальцах. Полиморфизм гена альдостерон-синтазы CYP11B2:c.-344T>C связан с повышением продукции альдостерона и артериальной гипертензией.

Определенное значение в развитии артериальной гипертонии также имеют генетические факторы, отвечающие за внутриклеточный транспорт ионов:  ген ADD1 кодирует белок альфа-аддуцин, который участвует в транспорте ионов натрия в клетках почечных канальцев. Полиморфизмы ADD1:c.1378G>T (p.Gly460Trp), ADD1:c.620C>T, ADD1:c.803T>C ассоциированы с развитием артериальной гипертензии.

G-белок, кодированный геном GNB3, опосредует передачу внутриклеточных сигналов, контролирующих тонус сосудов. Полиморфизм GNB3:c.825C>G (p.Ser275=) приводит к изменению активности G-белка, что ассоциировано с сужением сосудов и гипертонией, гипертрофией левого желудочка. Также подтверждена связь данного генетического маркера  с развитием инсулинорезистентности и ожирения.

Эндотелиальная синтаза азота 3-го типа кодируется геном NOS3. Уровень оксида азота влияет на расширение сосудов. Полиморфизмы NOS3:c.894T>G (p.Asp298Glu) и NOS3:c.-51-762C>T ассоциированы с развитием артериальной гипертензии.

Бета-2-адренергический рецептор кодируются геном ADRB2 и экспрессируется в различных органах и тканях. Полиморфизм ADRB2:c.46G>A (p.Gly16Arg) ассоциирован с предрасположенностью к метаболическому синдрому, ожирению, бронхиальной астме, риском развития артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом 2-го типа.

Выявленные варианты рассматриваются как генетические модификаторы риска; клиническая интерпретация возможна только с учётом анализа анамнеза и факторов риска.