Показания:
- Подозрение на болезнь Фабри;
- Хроническая болезнь почек неясной этиологии;
- Дифференциальный диагноз гипертрофии миокарда левого желудочка неясной этиологии, инсульта в молодом возрасте (до 40 лет);
- Подтверждение случаев болезни Фабри при положительном результате энзимологического исследования;
- Диагностика болезни Фабри у женщин;
- Планирование семьи.
Биоматериал:
Венозная кровь в вакуумной пробирке с ЭДТА, фиолетовая крышка, от 2 мл Подготовка к исследованию:
Специальной подготовки не требуется. Исследуемые показатели:
Патогенные варианты в интроне и экзонах 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 гена GLA Метод измерения:
Секвенирование Единицы измерения:
Качественное исследование
Болезнь Фабри представляет собой системное Х-сцепленное заболевание, относящееся к группе лизосомных болезней накопления, обусловленное снижением или отсутствием активности фермента α-галактозидазы А.
Болезнь Фабри традиционно считается редким состоянием. Распространенность в различных популяциях значительно варьирует от 1: 50 000 до 1: 117 000 у мужчин. Однако скрининговое исследование в Италии показало высокую частоту данного заболевания: 1 на 3100 новорожденных мальчиков , что свидетельствует о возможной гиподиагностике болезни.
Причиной возникновения болезни Фабри являются аберрации гена GLA, контролирующего структуру α-галактозидазы А. Ген GLA картирован на длинном плече хромосомы Хq22.1, имеет размер около 12 тысяч пар нуклеотидов и состоит из 7 экзонов. К настоящему времени идентифицировано более 900 аберраций в гене GLA, которые в зависимости от степени патогенности могут изменять свойства и стабильность α-галактозидазы А и ведут соответственно к потери её функции. Точечные аберрации обнаруживаются у 95% пациентов с болезнью Фабри. У 5% пациентов обнаруживаются делеции и дупликации гена GLA. Большинство аберраций уникальны для каждой семьи, но при это неизвестен механизм, почему течение болезни Фабри может варьировать даже у близких родственников.
Патогенез заболевания заключается в дефиците α-галактозидазы А, в норме участвующей в катаболизме гликосфинголипидов. Недостаточность фермента обуславливает накопление в лизосомах эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудов, клеток почек (подоциты, клетки канальцев, гломерулярные клетки, мезангиальные клетки), сердца (кардиомиоциты и фибробласты), нервной системы (вегетативные и спинномозговые ганглии, клетки периневрия) глоботриаозилцерамида (GL-3) и глоботриаозилсфингозина (Lyso-GB3) . Этот процесс провоцирует воспаление и возникновение оксидативного стресса, что приводит к возникновению фиброза в тканях. Прогрессирующая аккумуляция гликосфинголипидов в эндотелии вызывает уменьшение просвета сосудов с последующей ишемией вовлеченного органа, что и вызывает различные клинические проявления.
Выделяют несколько основных форм болезни Фабри. Классический фенотип проявляется у мужчин в детском или юношеском возрасте при активности фермента менее 1 % и характеризуется системным поражением органов. Для данной формы болезни характерны следующие проявления и симптомы: от периодических болей в конечностях в виде покалывания или жжения (акропарестезии) до кризов Фабри, ангиокератомы, нарушения пототделения (ангидроз, гипогидроз и редко гипергидроз), протеинурия и последующая хроническая болезнь почек, офтальмологические нарушения (помутнение роговицы и катаракта), поражение сердца (гипертрофия левого желудочка, стенокардия, аритмия ), лимфедема, цереброваскулярная патология в виде транзиторных ишемических атак и инсультов. Неклассическая форма с активностью α-галактозидазы А от 2 до 20 % имеет позднее начало, изолированное поражение головного мозга, сердца или почек.
Клиническая картина у гетерозиготных носителей аберраций женского пола разнообразна: от кажущегося бессимтомного течения болезни до классической формы болезни Фабри. Причина, вероятнее всего, заключается в случайной инактивации Х-хромосомы (феномен лайонизации), в результате которой организм состоит из нормальных и аберрантных клеток в различном соотношении.
При проведении МРТ головного мозга обнаруживают следующие признаки: лакунарные инфаркты в базальных ганглиях, таламусах, стволе мозга, белом веществе, лейкоэнцефалопатию в глубоком белом веществе и перивентрикулярно. При использовании КТ наблюдают гиперинтенсивный сигнал от латеральных отделов подушки таламуса, что отражает собой процесс отложения кальция.
Для первичного скрининга болезни Фабри используются биохимические тесты, в частности, определение активности α-галактозидазы А в пятнах крови, высушенных на фильтровальной бумаге, или в лейкоцитах крови. При классической форме заболевания у больных активность фермента крайне низкая или неопределяемая. У пациентов с атипичными формами болезни отмечается остаточная активность фермента – 5–32% от нормы. У гетерозиготных женщин активность аберрантной α-галактозидазы А может варьировать от такой же низкой, как у гомозигот, до абсолютно нормальной.
Может быть использовано количественное определение концентрации глоботриаозилсфингозина (Lyso-GB3) в пятнах высушенной крови или плазме крови для подтверждения диагноза.
Многие неклассические случаи, а также гетерозиготные аберрации у женщин с высокой остаточной активностью фермента могут давать ложноотрицательный результат при использовании данных тестов.
В связи с этим золотым стандартом подтверждения диагноза является секвенирование последовательности нуклеотидов кодирующей области гена GLA согласно в соответствии с рекомендациями American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology от 2015 года . При данном исследовании выявляют точечные аберрации, делеции, инсерции, дупликации.
-
Выявление патогенных вариантов в гене GLA подтверждает диагноз болезни Фабри.
-
Отсутствие патогенных вариантов в гене GLA значительно снижает вероятность заболевания у пациента.
Теги:
GLA, болезнь Фабри, болезнь Андерсона – Фабри, Alpha-Galactosidase A Deficiency, Anderson-Fabry Diseas, Цена анализа
5 000 ₽
Использованная литература:
1) Болезнь Фабри. Клинические рекомендации МЗ РФ. 2021 г.
2) Amodio F, Caiazza M, Monda E et al. An Overview of Molecular Mechanisms in Fabry Disease. Biomolecules. 2022 Oct 12;12(10):1460. doi: 10.3390/biom12101460
3) Germain DP, Fouilhoux A, Decramer S. et al. Consensus recommendations for diagnosis, management and treatment of Fabry disease in paediatric patients. Clin Genet. 2019 Aug;96(2):107-117. doi:10.1111/cge.13546
4) Germain DP, Altarescu G, Barriales-Villa R et al. An expert consensus on practical clinical recommendations and guidance for patients with classic Fabry disease. Mol Genet Metab. 2022 Sep-Oct;137(1-2):49-61. doi: 10.1016/j.ymgme.2022.07.010
5) Харлап М.С., Мясников Р.П., Павлунина Т.O. и соавт. Кардиологический фенотип болезни Фабри. Российский кардиологический журнал. 2018;(7):80-83.
6) Вишневский К.A., Фролова E.В., Домашенко О.М. и соавт. Скрининг-диагностика болезни Фабри среди пациентов с хронической болезнью почек в северо-западном регионе России. Нефрология. 2019;23(1):51-59.
7) Дамулин И.В. Болезнь Фабри: неврологические нарушения. Терапевтический архив. 2016;88(8):111‑114.
8) Кузенкова Л.М., Намазова-Баранова Л.С., Подклетнова Т.В. и соавт. Болезнь Фабри: особенности заболевания у детей и подростков. Вопросы современной педиатрии. 2015;14(3):341-348.